精神分裂症患者血清P2X7R和CTGF水平表达与临床症状评分及认知功能的相关性研究

桂 秀，陶璃娜，乔 娟，陈 芬（.武汉市武东医院精神重症一科，武汉 430000；2.华中科技大学同济医学院附属协和医院心内科，武汉 430022；3.生物靶向治疗研究湖北省重点实验室，武汉 430022；4.心血管疾病免疫诊疗湖北省工程研究中心，武汉 430022）

精神分裂症（schizophrenia）是一种病理生理学基本未知的精神疾病，具有遗传性、异质性和致残性，多发于青壮年时期，发病率逐年增加，严重影响患者的生活质量[1-2]。研究发现，精神分裂症患者主要症状为阳性症状、阴性症状和认知功能障碍，反复发作易造成人格改变和社会功能下降，对患者社会生活造成巨大的影响[3-4]。因此，寻找与精神分裂症患者临床症状和认知功能有关的生物标志物有助于临床开发新的治疗靶点，保障患者的生活质量。嘌呤能离子通道型受体7（purinergic ligandgated ion channel 7 receptor，P2X7R）是一种嘌呤能信号受体，在免疫细胞上表达，参与小胶质细胞活化，介导神经炎症，影响神经元祖细胞的增殖和存活，在生理稳态、中枢神经系统疾病中具有重要作用[5-6]。结缔组织生长因子（connective tissue growth factor，CTGF）是一种多功能蛋白，调节细胞增殖、分化、黏附等多种生物学过程，参与p53，核因子κB 通路等多种信号通路，影响炎症、纤维化、癌症和其他疾病的发展[7-8]。但在精神分裂症中的研究仍不明确，本研究通过检测精神分裂症患者血清P2X7R 和CTGF 水平，分析与患者临床症状、认知功能的关系，为临床研究精神分裂症提供一定的依据。

1 材料与方法

1.1 研究对象 选取2021年1月～2023年1月在武汉市武东医院精神重症一科诊治的160 例精神分裂症患者作为观察组，其中男性85 例，女性75 例，平均年龄31.50±5.75 岁。根据阳性和阴性症状量表（positive and negative symptom scale，PANSS）对患者精神临床症状（阳性和阴性症状、一般病理症状、附加症状）进行评估，得分越高则症状越严重[9]，根据评分将患者分为高分组（PANSS 总分≥70 分，n=72）和低分组（PANSS 总分＜70 分，n=88）。选取同期160 例健康体检志愿者作为对照组，男性82 例，女性78 例，平均年龄31.20±5.60岁，两组在年龄、性别、体质量指数、受教育年限、婚姻状况、吸烟方面比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05），具有可比性，见表1。

表1 观察组和对照组一般资料比较（±s，n）

表1 观察组和对照组一般资料比较（±s，n）

类 别观察组（n=160）对照组（n=160）t/χ2 值P 值年龄（岁）31.50±5.7531.20±5.600.4730.637男/女85/7582/780.1130.737受教育年限（年）10.90±2.7010.65±3.050.7760.438体质量指数（kg/m2）22.68±2.7622.45±2.130.8340.405婚姻状况 未婚6860已婚70740.9440.331离异或丧偶2226吸烟（有/无）38/12235/1250.1600.689

纳入标准：①首次患病，符合精神分裂症相关诊断标准[10]；②近期未服用抗抑郁、抗癫痫等精神病类药物；③年龄＞18周岁，自愿或家属签署同意书；④临床资料完整。排除标准：①有其他精神疾病者；②有脑瘤、脑梗死、脑出血等脑部疾病；③本次发病前已存在认知功能障碍者；④有长期药物滥用史或酗酒史。本研究经医院伦理委员会批准。

1.2 仪器与试剂 人P2X7R 酶联免疫吸附测定（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA） 试剂盒（货号：LM8H1408，上海联迈生物工程有限公司）；人CTGF ELISA 试剂盒（货号：YK-10634，北京伊塔生物科技有限公司）；Multiskan FC 酶标仪（美国Thermo 公司）。

1.3 方法

1.3.1 样本收集：收集所有患者入院24h 内（对照组为体检当日）空腹静脉血3～4 ml，自然冷却至室温后进行血清分离，于-20℃冰箱中保存以备检测。

1.3.2 ELISA 法检测血清P2X7R 和CTGF 水平：严格按照人P2X7R 和CTGF 试剂盒说明书配制梯度标准品，利用酶标仪对不同浓度标准品的吸光度进行测定，建立吸光度与浓度的工作曲线。于-20℃冰箱中取适量血清样本，解冻，测定各样本的吸光度，根据工作曲线计算各样本血清P2X7R 和CTGF水平。

1.3.3 认知功能评估：利用精神分裂症认知功能成套测验共识版（MATRICS consensus cognitive battery，MCCB）对受试者处理速度、工作记忆、言语学习、视觉学习、推理及问题解决、注意/警觉、社会认知等认知能力进行评估[11]，记录各项评分，评分越高认知功能越强，根据各项评分大小分析患者认知功能。

1.4 统计学分析 采用SPSS 25.0 软件对数据进行处理，计量资料均符合正态分布，用均数±标准差（±s）表示，组间比较采用独立样本t检验；计数资料用n（%）表示，采用χ2检验；Spearman法分析精神分裂症患者血清P2X7R，CTGF 水平与PANSS 各项评分，MCCB 各项评分的相关性。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般临床资料及血清P2X7R，CTGF 水平比较 见表2。与对照组比较，观察组精神分裂症患者MCBB 各项评分均降低，血清P2X7R，CTGF水平均升高，差异有统计学意义（均P＜0.05）。

表2 观察组和对照组一般临床资料比较（±s）

表2 观察组和对照组一般临床资料比较（±s）

项 目观察组对照组t 值P 值PANSS 总分（分）77.03±8.54---阳性症状评分（分） 17.00±3.21---阴性症状评分（分） 19.11±4.41---一般病理症状评分（分） 34.34±7.03---附加症状评分（分）6.58±1.07---处理速度（分）32.14±5分）35.28±6分）31.63±5分）37.36±6决（分） 39.59±6（分）32.74±5.42 51.46±8.20 24.862 0.000工作记忆（.46 48.75±5.14 20.639 0.000言语学习（.48 45.36±6.71 20.047 0.000视觉学习（.20 49.50±8.28 14.845 0.000推理及问题解.54 53.20±8.33 16.255 0.000注意/警觉.29 49.71±8.12 22.150 0.000社会认知（分）37.53±4.95 49.88±7.69 17.081 0.000 P2X7R（ng/L）610.71±107.83 384.78±80.62 21.226 0.000 CTGF（µg/L）1.85±0.361.40±0.21 13.658 0.000

2.2 精神分裂症患者PANSS 各项评分比较 见表3。高分组精神分裂症患者阳性症状评分、阴性症状评分、一般病理症状评分、附加症状评分和PANSS 总分均高于低分组，差异有统计学意义（均P＜0.05）。

表3 精神分裂症患者PANSS 各项评分的比较（分）

2.3 不同临床症状精神分裂症患者血清P2X7R 和CTGF 水平比较 高分组和低分组精神分裂症患者血清P2X7R 水平分别为728.46±132.74 ng/L 和514.37±87.45ng/L，CTGF 水平分别为2.04±0.46µg/L 和1.69±0.28µg/L。高分组精神分裂症患者血清P2X7R，CTGF 水平高于低分组，差异有统计学意义（t=12.233，5.923，均P＜0.05）。

2.4 精神分裂症患者血清P2X7R 和CTGF 水平与PANSS 各项评分、MCCB 各项评分的关系 见表4。经Spearman 分析，精神分裂症患者血清P2X7R，CTGF 水平与PANSS 各项评分均呈正相关（均P＜0.05），与MCCB 各项评分均呈负相关（均P＜0.05）。

表4 精神分裂症患者血清P2X7R，CTGF 水平与PANSS 各项评分、MCCB 各项评分的关系

3 讨论

精神分裂症是一种复杂的慢性精神疾病，具有病程长、进展慢、难治愈以及高复发的特点，长期困扰着患者工作和生活[12-13]。精神分裂症患者临床症状较多，主要与免疫、炎症、基因、遗传等因素有关，研究显示，精神分裂症患者神经可塑性和细胞再生能力受到损伤，引发神经发育障碍，加剧患者精神紊乱程度[14]，一些生物标志物如甲状腺激素[15]、巨噬细胞迁移抑制因子[16]、同型半胱氨酸[17]与中枢神经发育、神经炎症、神经细胞凋亡相关，可用于分析精神分裂症患者临床症状和认知功能，以此改善患者生活质量。因此，寻找与精神分裂症患者临床症状和认知功能相关的指标，及时加以干预，在临床医疗中具有较大现实意义。

嘌呤能离子通道型受体7（P2X7R）是嘌呤受体P2X 家族受体之一，参与神经递质释放、记忆和认知以及神经系统发育等生理调节功能，调节神经元生长，影响海马树突树枝化的发育，进而参与神经系统疾病的发生与发展[18]。研究发现，P2X7R在调节基础多巴胺浓度、特异性神经元激活、内侧前额叶皮层中神经元的内在兴奋性以及小胶质细胞与过度活跃神经元的相互作用中发挥着关键作用，是神经炎症的主要驱动因子，已被提议作为多种炎症和中枢神经系统疾病的潜在药物靶标，对精神分裂症临床症状的进展具有重大影响[19]。P2X7R 通过激活NLRP3 炎症小体，促进中枢神经系统中的前炎性细胞因子IL-1β 的后翻译加工和释放，并抑制中枢神经系统中神经递质释放和神经元存活，最终导致神经炎症，这是发生精神分裂症的主要因素之一[20]。HUANG 等[21]研究发现，P2X7R 在精神分裂症患者海马中高度表达，造成患者空间记忆障碍和过度运动行为，对患者认知功能具有调控作用。结缔组织生长因子（CTGF）是细胞通信网络家族成员，能够调节黏附、增殖、凋亡和细胞外基质蛋白合成等多种细胞过程，影响祖细胞命运、血管生成以及炎症和肿瘤发生，在细胞外基质中与多种细胞膜受体相互作用，调节情绪障碍，抑制髓鞘形成[22]。DAVIES 等[23]研究发现，CTGF 表达改变与产后精神病有关，患者CTGF 表达上调增加产后精神病风险。另外，CTGF 过度表达会造成小脑体积减少，小脑神经元表面的短暂改变，并影响小脑突触发生和电路重塑的发育期，进而导致神经发育障碍，具有作为精神分裂症生物标志物的潜力[24]。本研究发现，与对照组相比，观察组精神分裂症患者血清P2X7R 和CTGF 水平升高，这一结果与HUANG等[21,23]人研究结果基本一致，提示P2X7R 和CTGF 与精神分裂症具有一定的关系。PANSS 以及MCCB 各项评分常用于对精神分裂症患者临床症状和认知功能进行评估，PANSS 各项评分越高，患者临床症状越严重；MCCB 各项评分越低，患者认知功能障碍越严重[25-26]。本研究进一步发现，观察组精神分裂症患者MCBB 各项评分均低于对照组；高分组精神分裂症患者阳性症状评分、阴性症状评分、一般病理症状评分、附加症状评分和PANSS总分均高于低分组，与相关研究结果相符。高分组精神分裂症患者血清P2X7R，CTGF 水平高于低分组，且精神分裂症患者血清P2X7R，CTGF 水平与PANSS 各项评分均呈正相关，提示P2X7R，CTGF与精神分裂症患者临床症状密切相关，可作为研究患者临床症状的指标，对其水平进行检测可协助判断患者临床症状严重程度。另外，相关性研究结果显示，精神分裂症患者血清P2X7R，CTGF 水平与MCCB 各项评分均呈负相关，说明P2X7R，CTGF与精神分裂症患者认知功能关系密切。推测高水平P2X7R 和CTGF 能够促进神经炎症，影响神经元生长，造成神经发育障碍，加剧患者临床症状严重程度与认知功能障碍。由于传统PANSS 评分、MCCB 评分具有一定主观性，不同的评分医生可能会有不同的判断和评分结果，另外，二者评分的完成依赖于患者的合作度，由于精神分裂症患者常常伴有认知和情绪障碍，配合度较低，可能会影响评分的准确性，因此精神分裂症患者缺乏客观指标评估，本研究通过血清评估精神分裂症患者认知功能，与传统PANSS 评分、MCCB 评分相比更加客观准确，可提供更精确的认知功能评估结果，并为精神分裂症的诊断和治疗提供了新的方法。

综上所述，精神分裂症患者血清P2X7R 和CTGF 水平升高，与患者临床症状和认知功能密切相关。然而，本研究仍需大量样本对精神分裂症患者血清P2X7R，CTGF 表达与临床症状和认知功能的相关性进行进一步验证，另外，本研究还需进一步探讨血清P2X7R 和CTGF 在精神分裂症中的作用及确切机制。