冯晓军,邱月,李江月,孙伟
1. 山东中医药大学第二附属医院,山东 济南 250001
2. 四川大学华西医院临床药学部,四川 成都 610041
3. 红云制药集团股份有限公司,四川 成都 610041
卵巢功能早衰(POF)是一种多病因所致的卵巢功能衰竭,可导致患者不孕及雌激素水平降低,因其病因多且复杂,是女性常见病症之一[1-3],而卵巢低反应和卵巢储备功能低下为POF 的前期反应[4-6]。POF 发病率日趋增大,患病年龄呈逐步年轻的趋势。治疗方面,西医普遍采用雌孕激素序贯疗法,但停用后症状反复,且长期使用激素有一定风险;中医则采用辨证方法,针对肾虚、气虚血瘀症状辨证施治,疗效显著,不良反应少[7-9]。
滇女金丸以熟地黄、当归、阿胶(烫珠)为君药,补肾滋阴,补血活血;以肉苁蓉、续断、杜仲(盐炙)、桑寄生加强补肾,炙黄芪、党参、白术、白芍(酒炙)、山药、茯苓、甘草养血益气,香附(醋炙)、川芎、陈皮、木香、砂仁行气疏肝,三七(熟)、牛膝、益母草、延胡索(醋炙)、地榆、白薇、黄芩活血凉血,艾叶(醋炙)、荆芥(炒)、海螵蛸、益智仁(盐炙)、椿皮收敛固涩,丁香、小茴香(盐炙)、肉桂温阳驱寒,麦冬、酸枣仁(清炒)宁心安神,补肾养血、调经止带;从肝、肾、脾、心四个方面共同调节卵巢功能。可用于肾亏血虚引起的月经不调、带下量多、腰膝酸软、小腹疼痛,与中医治疗POF 病症相似。
本研究通过收集、整理治疗POF 及其早期症状的中药临床方剂,进行药材频次、性味、归经、药效分类、关联规则Apriori 分析,与滇女金丸的处方特点进行比较、分析,探讨滇女金丸治疗POF 及相关病症的临床可行性,为滇女金丸的临床应用提供依据。
1.1 检索策略使用中国知网、万方数据库,以(“卵巢功能早衰”or“卵巢储备功能”or“卵巢低反应”or“卵巢功能不足”)and(“临床”or“例”)等为关键词检索上述数据库,发表时间不做约束。
1.2 纳入标准研究对象是确诊为POF 及其相关疾病的具有临床数据和疗效的文献;治疗和干预的手段为中医药,或以中药为主;提供完整的中药方剂;提供明确的诊疗评估标准且有明确治愈标准。
1.3 排除标准非中药治疗为主(西药治疗);没有完整方剂;没有临床数据支撑;方剂重复。
1.4 资料整理根据2020 年版《中华人民共和国药典》对方剂中药材名称及炮制品与非炮制品统一,如山萸肉统一为山茱萸、旱莲草统一为墨旱莲、莲肉统一为莲子、阿胶珠统一为阿胶、炒白芍统一为白芍、炒白术与煨白术统一为白术等。
根据《中药学》对药材按功效进行药学分类;根据2020 年版《中华人民共和国药典》对药材进行药性、药味、归经归类。
1.5 数据处理采用Excel2020 软件对所收集整理的药材使用频次、性味、归经、功效类别进行统计分析。将方剂中出现的药材记为T,未出现的记为F,将所有方剂汇总作为数据源,使用SPSS Modeler 18 中的Apriori 模版对药材进行关联性分析。
本研究最终收集有效文献87 篇,合计有效方剂89 个,药材140 种。
2.1 药材使用频率见表1。使用频率大于10%的药材共有36 种,大于20%的共有13 种。在使用频率大于10%的药材中滇女金丸占14 味药材,其中滇女金丸君药熟地黄与当归的使用频次最高,使用频率分别为82.02%、64.04%。
表1 使用频率>20%的药材
2.2 药材性味、归经分类见图1。从药材性味归经上看,滇女金丸处方和文献方剂用药规律和特点极为相似。具体表现在,文献方剂药材中以温性药材居多,其次为寒性和平性,累计占比超过90%,而滇女金丸处方药材同样以温性药材为主,其次为平性和寒性,累积占比也超过了90%,药性方面二者表现一致。药味方面,滇女金丸处方药材与文献方剂药材也具有同样规律,均以甘、苦和辛味药材为主,三种药味累积占比超过80%,其中,又以甘味药材占比居首。归经方面,滇女金丸处方与文献方剂所用药材均以归肝、肾、脾经为主,其中又以归肝经居多,归肝、肾、脾经累积占比超过55%。
图1 药材性味、归经环形统计图
2.3 药材药效学分类见图2。从药材药效学分类来看,滇女金丸处方药材与文献方剂药材所用药材特点一致。均以补虚药、活血化瘀药、清热药为主,累积占比分别达到55%以上,其中又以补虚药占比最高。
图2 药材药效学分类环形统计图
2.4 Apriori 分析
2.4.1 文献方剂中置信度为1 的关联规则见表2。使用IBM SPSS Modeler 18.0 对整理的方剂进行关联规则Apriori 算法分析药材组合数据。设定支持度≥10%,置信度≥80%共得到262 个关联规则,其中置信度为1 的有29 个。
表2 文献方剂中置信度为1 的关联规则
2.4.2 滇女金丸与文献方剂一致的关联规则见表3。对滇女金丸处方药材进行关联规则Apriori 算法分析,与文献方剂一致的关联规则有27 个,置信度为1 的有5 个。
表3 滇女金丸与文献方剂一致的关联规则
2.4.3 文献方剂与滇女金丸处方一致的常用药材配伍见表4。由上述可知,文献方剂与滇女金丸处方一致的常用药材配伍有:熟地黄-当归、熟地黄-山药、熟地黄-川芎等。
表4 文献方剂与滇女金丸处方一致的常用药材配伍
2.4.4 药材关联性网络图见图3~4。由关联规则分析可知,滇女金丸中共有24 个治疗POF 的常用临床药对,占比66.7%,其中包括2 个君药和5 个臣药及部分佐使药。由此可见,滇女金丸中君药、臣药及部分佐使药间存在常用配伍关系,其中以熟地黄、当归为中心,与各药材配伍,而这些药材配伍关系在文献方剂中已大量应用。
图3 文献方剂频率大于10%药材关联性网络图
图4 滇女金丸处方药材关联性网络图
中医学中并没有POF 的病名,而是根据其症状记载为“月经过少”“闭经”“不孕”等症状。目前为止,现代医学仍然无法确定POF 及其相关疾病的发病原因,而中医则认为POF 的病机为肾虚血瘀、精血亏虚[10-11]。当女子肾气虚、血虚时,则会有月经不调、痛经,甚至闭经、不孕,并逐渐发展为POF 等卵巢疾病[12]。
本研究基于文献收集、数据分析显示,在使用中药治疗POF 及其相关疾病中,常用熟地黄、当归、菟丝子、山茱萸、枸杞子、山药、淫羊藿、白芍、女贞子等药材。熟地黄属于临床常用补肾中药,李时珍认为熟地黄可治疗“女子伤中胞漏,经候不调,胎产百病”,如血虚症、妇女月经不调、崩漏等[13]。当归补血活血,调经止痛,现代医学研究发现,当归能够推动骨髓造血作用,减少子宫平滑肌收缩,减缓痛经[14-15]。二者皆为治疗POF 及其相关疾病的常用药。阿胶在治疗POF 方面虽不常用,但阿胶在传统中医系统中被誉为“补血圣药”,可滋阴补血,治疗各种出血及血瘀症[16]。现代医学研究发现,阿胶能够增强卵巢和卵泡的发育及生殖细胞相关基因的表达,对卵巢细胞凋亡具有较强的抵抗作用[17]。除君药外,研究表明,滇女金丸方剂中其他药材,也有辅助卵巢功能方面的作用,如香附[18-19]、川芎[20]、白术[21]、肉桂[22]、砂仁[23]、炙甘草[24]、延胡索[25-26]、益母草[27-29]可治疗月经不调、痛经;杜仲[30]、黄芩[31]、砂仁[32]可安胎;三七[33]可辅助子宫内膜修复。
文献方剂中药材药性主要以温、平、寒性为主,药味则以甘、苦、辛味为主,药效分类上以补虚药、活血化瘀药和清热药为主,其中补虚药中又以补肾养血药为主,说明治疗POF 及相关病症以温补气血,补肾填精为要,从补肾、活血养血两方面入手,共同调节卵巢功能。滇女金丸在药性、药味、药效学分类上与文献方剂用药特点和规律一致,以甘味药补益,以辛味药散瘀,以补肾养血药治疗肾虚、血虚证,以活血化瘀药治疗血瘀证。
从归经看,文献方剂药材主要以归肝、肾、脾经为主,这说明对于POF 的治疗,主要从肝、肾、脾入手。肝藏血,肾藏精,精血同源,是保证月经规律性的物质基础,肝主疏泄,肾主闭藏,开合闭藏,肝肾功能相辅相成,藏泻有序,才能保证女性的经期正常。而脾主运化,统摄血液,所以能够固摄子宫,是气血生化的源头,只有脾化生气血,肾精得以充养,经血才能化生有源,血海充盈,月经才能稳定。滇女金丸药材同样以归肝、脾、肾三经为主,在补肾的同时辅以疏肝、补脾,从源头调节气血,辅助卵巢功能正常运转。
文献方剂基于关联分析的药对规律结果显示,在治疗POF 及其相关疾病中,主要以熟地黄、当归、菟丝子等为中心,各药相互配伍,最终组成方剂。在支持度≥10%,置信度≥80%的条件下,共得到262 个关联规则,置信度为100%的关联规则有29 个,其中与滇女金丸一致的关联规则有27 个,置信度为1 的关联规则有5 个。共得到24 个治疗POF 及其相关疾病的常用药对,包括了滇女金丸的2 个君药,5 个臣药和部分的佐使药;其中主要以熟地黄、当归为中心与其他药材配伍,还包括了由熟地黄、当归、白芍、川芎配伍组成的四物汤。
熟地黄补血滋阴,益精填髓养肝肾,纳气,甘而微温;当归补血活血养血,辛甘性温,调经止痛。熟地黄配当归,一走一守,加强了益肾滋阴补血,是补血活血、调理冲任必用之品,对妇女阴亏血虚,月经不调,崩漏等具有良好的治疗效果;白芍养血调经,敛阴止汗,柔肝止痛,平抑肝阳。熟地黄配白芍,二药伍用,则能养阴补血,肝肾并补,可治疗凡肝肾阴虚所致的经行后期,月经量少,闭经,不孕症等[34-35]。而白芍与当归相配补益营血之力得以增强,能养血调肝止痛[36]。
当归与熟地黄、白芍、川芎伍用,即四物汤。四物汤被称为补血基础方,历代医家誉之为调血之要剂,是中医补血调血的经典方剂和常用方剂[37]。《蒲辅周医方经验》中提到,“此方为一切血病的通用方”,《历代名医良方注释》中冉雪峰则评论:“本方用之得当,可以生血,可以补血,可以和血,可补血之虚,可濡血之燥。”《医学正传》则谓本方是“妇人众疾之总司”。张秉成《成方便读》中提到:“血虚多滞,经脉隧道,不能滑利通畅,又恐地、芍纯阴之性,无温养流动之机,故必加以当归、川芎辛香温润,能养血而行血中之气,以流动之。”方中当归补血养肝,和血调经;熟地黄滋肾补血,以养胎宫;白芍养血和营;川芎和血行气。四药配伍,动静结合、刚柔相济,为妇科调经的常用配伍结构。通过调节方中配比,加减用药,可治疗冲任虚损,血虚血滞,月经不调,脐腹痛,崩中漏下,血瘕块硬,阵发疼痛,血下不止,产后下虚,及各种血虚症[38]。滇女金丸在四物汤的基础上,配伍阿胶等药材,擅于补肾养血,调经止带,常用于治疗妇女月经不调、崩中漏下等经产诸疾,如《摄生秘剖》之调经种子丸治疗妇人月经不调,久不受孕。
滇女金丸中其他药材也常作药对,如香附疏肝解郁,理气宽中,调经止痛,为理气止痛之要药。香附与熟地黄配伍,可增加熟地黄补血的功效,治疗妊娠脾肾亏损,带脉无力,小腹作疼,可配伍白术、杜仲等,如《傅青主女科》安奠二天汤[39]。山药补脾养胃,生津益肺,补肾涩精。熟地黄配山药,滋肾固精,脾肾两补[34]。白术健脾益气,燥湿利水,与当归合用可补气生血,阳生阴长。川芎为血中之气药,能上行头目,下行血海,与当归相配伍可使补血而不滞血,行血而不伤血,用于营血瘀滞证[40]。
综上所述,本研究通过检索中国知网、万方等文献数据库,收集、整理具有临床数据支撑治疗POF 及其相关疾病的中药方剂文献资料,并对文献中方剂出现的药材进行频次、性味、归经、药效分类、关联规则分析,分析了文献方剂治疗POF 及其相关疾病的用药特点及规律。结果显示,与滇女金丸的处方用药特点及规律基本一致,文献方剂中药材使用频次最高的熟地黄、当归为滇女金丸的君药,重在补肾养血,文献方剂中药材性味、归经、药效分类各占比与滇女金丸处方药材占比相似,Apriori 分析显示,滇女金丸常用药对配伍与文献方剂相近。因此,滇女金丸在治疗POF 及其相关卵巢疾病方面具有一定的临床可行性,可为临床应用提供指导性作用。