基于数据挖掘探究《外台秘要方》治疗外感发热用药规律

吴朝旭，黄姗，万飞，周天寒

1. 重庆医科大学附属第一医院中西医结合科，重庆 400016

2. 重庆医药高等专科学校中医学院，重庆 401331

外感发热相当于现代医学内科多种感染性疾病，发热是其主要症状，尽管体温升高有利于控制感染，但长期高热也会对呼吸、循环和神经系统等造成损害[1-3]。临床上常采用非甾体消炎药控制体温，但由于其存在血栓形成、消化道溃疡、肾功能损害等风险，限制了其临床使用[4-5]。中医药可以通过多种途径发挥解热作用，有不良反应少等优点[6]。《外台秘要方》（以下简称《外台》）是由唐代著名医家王焘编撰的一部综合性中医巨著，前4 卷收录了大量治疗外感发热的方剂，是唐以前外感发热学术经验的集大成者。本研究借助数据挖掘方法探讨《外台》治疗外感发热的用药规律，为外感发热的临床治疗和科学研究提供更多参考。

1 资料与方法

1.1 数据来源收录的方剂出自《外台秘要方校注》[7]前4 卷，双人手工录入，双人核对无误后纳入统计分析。药物名称参考2020 年版《中华人民共和国药典》[8]进行整理，如“芒消”统一为“芒硝”、“陈枳实”统一为“枳实”、“麦门冬”统一为“麦冬”等。

1.2 纳入标准原文主治内容包含“发热”“身热”“肉热”“有热”等属发热症状描述；药物组成明确的内服方剂，不限剂型；方剂组成且主治前后重复者只纳入1 次。

1.3 排除标准只有方名而无具体药物；用法为外用；处方为单味药。

1.4 统计学方法汇总符合标准的方剂到Microsoft Excel，建立《外台》治疗外感发热的数据库。对药物的频次、性味进行描述性分析；聚类分析采用Cluster 包中Agnes 函数进行层次聚类；使用Arules包中的Apriori 函数进行关联分析，设置最小支持度为10%，最小置信度为60%。检验水准α=0.05。本研究中的数据分析使用R 软件（Version 4.2.1）完成。

2 结果

2.1 药物频率分析结果见表1、图1。纳入方剂55 首，涉及药物86 味，总频次343 次。《外台》治疗外感发热的高频药物包括甘草、黄芩、淡豆豉、生姜、桂枝、栀子等。药物之间的共现网络见图1。

图1 高频药物共现网络图

表1 《外台秘要方》治疗外感发热高频药物统计（频次≥7 次）

2.2 药物性味分布结果见图2。依据《本草纲目》[9]对86 味药物进行性味统计，若中药有多个药性、药味则按频次全部统计在内，结果按频次由多到少进行排列。结果显示，药性以寒、微寒为主，具体分布结果：平（25 次，29.07%）、寒（21 次，24.42%）、温（21 次，24.42%）、微寒（11 次，12.79%）、 微温（5 次， 5.81%）、 大寒（2 次，2.33%）、大热（1 次，1.16%）。药味以苦为主，具体分布结果： 苦（41 次， 41.41%）、 甘（27 次，27.27%）、辛（21 次，21.21%）、咸（5 次，5.05%）、酸（5 次，5.05%）。

图2 《外台秘要方》治疗外感发热中药性味分布

2.3 药物聚类分析结果见图3。利用层次聚类的方法确定不同药物的组合规律，寻找核心处方。对16 味高频药物进行聚类分析，得到了4 种药物组合：甘草-麦冬-白芍-大枣-生姜-茯苓、石膏-麻黄-葛根-桂枝、柴胡-黄芩-大黄-芒硝、栀子-淡豆豉。

图3 聚类分析树状图

2.4 药物关联规则分析结果见表2、表3、图4。此次研究对86 味药物进行关联规则分析，按照预先设定的最小支持度为10%，最小置信度为60%，获得药物关联规则28 条，按提升度降序排列。由2 味药组合的关联规则14 条；由3 味药组合的关联规则14 条。对于成组的关联规则，使用关联网络图来实现药物配伍关系的可视化，可以看出，甘草、麻黄、桂枝、黄芩、生姜、大枣是相关性最强的药物居于核心地位。

图4 关联规则可视化

表2 2 味药物组合的关联规则

表3 3 味药物组合的关联规则

3 讨论

外感发热是指感受六淫、疠气等外邪所致的发热性疾病，属于伤寒、温病等中医外感热病范畴，大致相当于现代医学内科多种感染性疾病[10]。本研究药物频率结果显示，甘草、黄芩的出现频率最高，其他关于外感发热用药规律的研究也重复了这一结果[11-12]。这说明在外感发热中使用甘草、黄芩可能是一种被广泛认可的用药经验。甘草有清热解毒、祛痰止咳、调和诸药等功效。现代药理研究发现甘草中三萜类和黄酮类成分含量较高，有抗菌、抗病毒、抗炎、止咳等作用[13]。中医认为除热是黄芩的重要作用，现代药理也证实了黄芩苷、黄芩素等黄芩成分能通过干扰花生四烯酸代谢，减少促炎因子的生成来降低体温[14]。这为在感染性发热中合理使用甘草、黄芩提供了一定的理论依据。

聚类分析得出了4 种药物组合。组合1（甘草、麦冬、白芍、大枣、生姜、茯苓）能从中看出桂枝汤、麦门冬汤的组成，生姜、大枣、甘草、茯苓健脾资化源，合白芍、麦冬调和营卫，体现了治疗外感热病固护脾胃、扶助正气的用药思路。组合2（石膏、麻黄、葛根、桂枝）可以看作为葛根汤加石膏，功效为解肌清热。葛根汤为太阳温病之主方，葛根、麻黄、桂枝辛温，加入辛寒石膏，辛以解肌透邪，寒以清热保津，使得辛温而无过汗耗津的弊端。动物实验发现葛根汤能减轻流感病毒引起的小鼠肺部炎症，降低死亡率[15]，加入石膏等药后，在临床研究中观察到较好的退热作用[16]。以机制而言，葛根素是一种有力的流感病毒神经氨酸酶抑制剂[17]。麻黄、石膏可以抑制病原体诱导的细胞凋亡，缓解儿童肺炎的发热症状[18-19]。桂枝挥发油具有解热、抗病毒的作用[20-21]。组合3（柴胡、黄芩、大黄、芒硝）可以组成小柴胡汤与承气类方。柴胡、黄芩和解少阳，大黄、芒硝清气分阳明实热。研究发现柴胡、黄芩均具有较好的抗菌、抗病毒和解热抗炎的作用，与分煎剂相比，合煎剂对大鼠的解热作用更强，起效也更快[22-23]。败血症是以高热、寒战等为主要表现的全身性感染，临床研究发现了承气汤能有效改善发热症状来降低死亡率[24]。组合4（栀子、淡豆豉）为栀子豉汤，两药性味苦寒，栀子体轻上浮，清中有宣，淡豆豉气味轻薄，解表宣热，和降胃气，两药配伍可清宣郁热，是“火郁发之”的代表方剂[25-26]。现代针对栀子豉汤的研究较少，也没有公开的关于该方对体温影响的研究。但单药研究发现，栀子及其成分通过调整细胞内代谢、影响细胞外炎症信号传导来发挥抗炎作用，削弱炎症的不良作用[27]；淡豆豉中的异黄酮类成分具有抗菌活性，并在动物实验中表现出一定的退热效应[28-29]。

关联分析得出了28 条规则。2 味药关联规则中（葱白→淡豆豉）提升度最高，（大枣→生姜）次之。3 味药关联规则中（甘草、生姜→大枣）提升度最高，（大枣、甘草→生姜）次之。根据关联规则，这五味药分别组成了药对（葱豉）、角药（姜草枣）。葱豉的提升度为1，即方中使用葱白时，淡豆豉同时出现的概率为100%。葱豉两药辛味透表，平和不伤正气，临床上常用于外感热病初起，证候寒热表现不典型的患者[30]。由生姜、甘草、大枣形成的关联规则在表3 中分别获得了最高的提升度、置信度和支持度，反映出三药在《外台》中常共同使用，三味药药性偏温，合用具有温补脾胃、调和营卫的功效[31-32]。

综上所述，本研究初步揭示了《外台》治疗外感发热的用药规律，治疗上具有顾护脾胃、调和营卫，解肌清热，和解少阳兼清阳明热证以及清宣郁热等多种特点。