含雷公藤甲素的3 种中成药治疗糖尿病肾病的机制及临床应用进展

谭 莹，李 楠，严倩华，周希乔，余江毅*

（1.南京中医药大学附属医院，江苏 南京 210004； 2.南京中医药大学，江苏 南京 210023）

糖尿病肾病是糖尿病最严重的微血管并发症之一，发病率逐年上升，其早期症状较隐匿，待临床检测出尿蛋白时，大多已进入大量白蛋白尿期，此阶段糖尿病肾病患者进展为终末期肾脏病的风险大约是其他肾脏疾病的14 倍［1］。由于代谢性因素和不良代谢记忆效应等影响，糖尿病肾病较其他类型肾脏病更难治疗。目前西医指南倡导多重危险因素综合干预，使用肾素-血管紧张素-醛固酮系统阻滞剂和钠-葡萄糖共转运蛋白2 抑制剂等药物治疗，然而临床疗效不尽如人意，仅能延缓部分糖尿病肾病进展，如何逆转糖尿病肾病仍然是该病的难点和瓶颈问题。近10 年，中药凭借其多形式、多靶点、多通路的优势和良好的临床疗效，逐渐成为糖尿病肾病领域的研究热点。

雷公藤甲素是一种天然二萜三环氧化物，是中药雷公藤的主要活性成分［2］，已有研究证实雷公藤甲素可通过抗炎、抗纤维化等途径改善糖尿病肾病［3-5］。然而雷公藤甲素存在低溶解度、治疗窗口窄、对多器官毒性大等不足［6］，限制了其单成分的临床应用。雷公藤多苷片、火把花根片和昆仙胶囊是临床常用的3 种含有不同剂量雷公藤甲素的中成药，本文将综述三者治疗糖尿病肾病的临床疗效、毒副作用及相关机制，以期为临床医师提供新的参考思路。

1 雷公藤多苷片

雷公藤多苷片是20 世纪80 年代研发的一种单方制剂，由雷公藤根部提取、分离得到的雷公藤多苷为原料，加入辅料精制而成［7］。现代研究证实雷公藤多苷片主要成分包括二萜类（雷公藤甲素）、三萜类（雷公藤红素）、雷公藤内酯甲、倍半萜生物碱类（雷公藤晋碱、雷公藤次碱、雷公藤春碱、对醌B）等［8］。现行国家药品监督管理局颁标准（WS3-B-3350-98-2011）规定每片雷公藤多苷片中的含量测定项雷公藤内酯甲不得少于10 μg，检查项雷公藤甲素不得超过10 μg，而对其他成分未做明确规定［9］。其标准用法用量［10］为每天1～1.5 mg／kg，分3 次饭后口服。雷公藤多苷片具有祛风解毒、除湿消肿、舒筋通络等功效，多被用于治疗IgA 肾病、肾病综合征、类风湿性关节炎、银屑病等疾病，对糖尿病肾病亦有确切疗效。

1.1 临床疗效 目前，尿蛋白和血肌酐水平仍是判断糖尿病肾病临床疗效的重要指标。雷公藤多苷片用于治疗糖尿病肾病已有多年历史，截至目前，多项国内外荟萃分析证实其临床疗效（表1）。2021 年一项荟萃分析结果显示，与常规对症治疗组患者相比，雷公藤多苷联合常规治疗组患者的24 h 尿蛋白定量和血肌酐水平均有降低，证实雷公藤多苷片治疗糖尿病肾病的临床有效性［11］。另一篇荟萃分析发现雷公藤多苷片治疗糖尿病肾病在临床有效率、降低24 h尿蛋白定量和尿素氮方面均优效于肾素-血管紧张素-醛固酮系统阻滞剂组，证实了雷公藤多苷片改善尿蛋白的优越性［12］。同时，亦有荟萃分析证明雷公藤多苷片联合血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂治疗比单用血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂治疗，更有效降低24 h 尿蛋白定量、尿白蛋白排泄率、血肌酐和提高白蛋白水平，表明雷公藤多苷片联合血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂治疗可更有效减少糖尿病肾病患者的尿白蛋白，且对肾功能有一定的修复作用［13］。另一项针对Ⅳ期糖尿病肾病患者的荟萃分析证实雷公藤多苷片联合血管紧张素转化酶抑制剂或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂比单用血管紧张素转化酶抑制剂或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂提高临床疗效约4 倍，且在Ⅳ期仍可有效降低24 h 尿蛋白定量和血肌酐，提示雷公藤多苷片联合血管紧张素转化酶抑制剂或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂逆转临床期糖尿病肾病的可行性及优效性［14］。后续有临床研究观察在相同的安全性条件下，低剂量雷公藤多苷片组（30 mg／d）和双倍剂量组（60 mg／d）都能明显降低糖尿病肾病患者的尿蛋白和肿瘤坏死因子α 水平，且双倍剂量组下降幅度更大，无明显副作用［15］。由此可见，在治疗安全窗内，雷公藤多苷片降尿蛋白的作用可能呈剂量依赖性，对于糖尿病肾病大量蛋白尿患者可使用每次20 mg，每天3 次。

表1 雷公藤多苷治疗糖尿病肾病的荟萃分析

1.2 毒副作用 雷公藤多苷片引起毒副作用的主要成分为雷公藤甲素，在临床应用过程中可观察到系统性的、器官特异性的不良反应［16］，包括肠道毒性、生殖毒性、肝肾毒性、血液毒性、皮肤毒性等，其毒性反应与药物剂量、使用疗程、联合用药、个人的机体状态等存在相关性，但大多数毒副作用在停药后可逆，很少发生重度不良反应，因此其使用相对安全。从剂量上分析，一项纳入46 项临床研究，包含2 437 名使用雷公藤多苷片治疗的患者的荟萃分析［16］显示，当使用剂量为每天1～1.5 mg／kg 时，其不良反应发生率明显低于其他剂量组，所谓“中病及止”。从使用疗程分析，官方推荐疗程为3 个月，研究证实雷公藤多苷片治疗3 个月 （64／574，11.1%）和6 个月 （47／517，9.1%）后不良反应的发生率非常相似，但用药6 个月后重度不良反应的比例是用药3 个月后的1.39 倍，因此临床可嘱患者连续使用3 个月后复查相关安全性指标以减少重度不良反应发生［15］。从联合干预分析，多药联合疗法目前广泛应用于临床，中医擅用“君臣佐使” 配伍以达增效解毒目的，其对比单一疗法往往具有更好的临床效果。例如雷公藤多苷片可与含有水飞蓟素［17］、槲皮素［18］、牛蒡子苷［19］的药物合用，或与药对“三七-熟地黄”［20］搭配使用，以缓解其引起的肝肾功能损伤； 与黄体酮［21］合用，可降低卵巢细胞凋亡率，缓解生殖毒性； 与含有白细胞增殖剂的草本提取物（如冬虫夏草、灵芝）［13］合用可减少其引起的白细胞减少症等，大多数配伍药物在保护靶器官的同时，本身也可助雷公藤多苷片提高临床疗效。亦有回顾性分析显示雷公藤多苷片联用药物的数量与不良反应发生率密切相关，考虑治疗糖尿病肾病往往联用多种降糖、降压和降脂药物，具有潜在的代谢相互作用，当联用6～10 种时副反应大约占10%［22］。张琴等［23］通过基础研究证实雷公藤提取物虽然对肾功能损伤状态有保护作用，但会损伤正常大鼠的肾功能，可见临床诊断正确是前提，并且需要“因人制宜” 才可“有故无殒”。同时需注意女性较男性更易出现雷公藤多苷相关的不良反应［16］。目前迫切需要更全面及高质量的不良反应临床研究，明确使用雷公藤多苷片发生毒副作用的人群特征，利于临床决策。

1.3 机制 研究表明，糖尿病肾病的病理生理学以严重的代谢损伤为特征，长期高血糖的上游影响可以导致细胞内代谢失调、炎症损害、细胞凋亡过程增加和组织纤维化［24］。糖尿病肾病的病机本质为遗传和代谢因素引发的炎症诱导的纤维化自我修复过度，最终导致肾脏实质性损害、肾功能下降。雷公藤多苷片具有抗炎，改善氧化应激，抑制肾小球硬化和肾小管间质纤维化等作用，对糖尿病肾病全程，尤其是后期纤维化阶段有积极影响。

雷公藤多苷片的主要活性成分为雷公藤甲素，其可通过调节Th1／Th2 细胞平衡、抑制巨噬细胞浸润与活化、降低炎症细胞因子水平、抑制p38MAPK 和NF-κB 信号传导活性等减轻炎症反应，降低早期糖尿病肾病肾小球硬化风险。体内研究证实雷公藤甲素通过提高体内主要抗氧化剂超氧化物歧化酶水平，下调糖尿病肾病大鼠肾皮质肾丙二醛、氧化羰基蛋白、基酪氨酸以减轻氧化应激［25］。高糖刺激下，系膜基质扩张、足细胞损伤、内皮细胞功能失调均参与糖尿病肾病肾小球硬化，雷公藤多苷片可从调节系膜细胞、足细胞、内皮细胞3 个方面发挥抗肾小球硬化、减少蛋白尿的作用。系膜细胞方面，雷公藤甲素可通过抑制PDK1／AKT／mTOR 通路抑制肾小球系膜细胞增殖［26］； 足细胞方面，雷公藤甲素可上调 nephrin、podocin［4］、synaptopodin［27］蛋白表达保护足细胞，通过抑制糖尿病大鼠Wnt3α／β-catenin 信号通路过表达［28］、抑制NLRP3 炎症小体活化［29］及改变足细胞裂隙隔膜的2 个主要标志物“NEPH1、nephrin” 启动子中CpG 密度区的某些特定位点的甲基化状态，从而上调TET2 介导的DNA 去甲基化［30］等多种途径改善足细胞上皮-间质转化； 内皮细胞方面，周瑞琴等［31］临床研究证实糖尿病肾病患者外周血的血管内皮生长因子浓度明显升高，而雷公藤多苷可下调血管内皮生长因子水平，保护肾小球内皮细胞功能。研究表明，雷公藤多苷片可通过下调炎症介质表达，抑制TLR4／NF-κB 信号通路，呈剂量依赖性地减轻肾小管间质纤维化，提示雷公藤多苷片可能是一种通过抗炎作用改善糖尿病肾小管间质纤维化的有效药物［32］。越来越多的临床和实验证据表明，炎症和免疫反应在糖尿病肾病肾小管间质纤维化的发生和发展中起着重要作用［33］。众多中成药中，雷公藤多苷片在抑制免疫炎症方面有确切的优势，可有效预防纤维化，但相比受代谢因素影响更大的糖尿病肾病，对其余免疫性肾脏病（如IgA 肾病、肾病综合征等）疗效可能更显著。

2 火把花根片

火把花又称昆明山海棠，为卫矛科雷公藤属植物昆明山海棠的根或去根皮的木心，其分布较广，主要分布于我国长江以南的安徽、浙江、四川、重庆等地区［34］。中成药火把花根片与昆明山海棠片原料取材于干燥根的不同部位，是以火把花去皮的干燥根芯制备而成，根据2020 年版《中国药典》，火把花根片相较于昆明山海棠片具有起效更快、有效成分稳定、毒性更低的优势，可祛风除湿、活血止血、清热解毒。药理学研究结果显示，火把花根的活性成分主要包含雷公藤碱、次碱、晋碱、春碱及卫矛碱等生物碱类；雷公藤甲素、山海棠酸、齐墩果酸等二萜类化合物； 雷公藤红素、山海棠素、黑蔓酮酯甲等三萜类化合物； 另外，还含有L-表儿茶素等黄酮类化合物［35］。目前国家食品药品监督管理局国家药品标准 （WS-11372 （ZD-1372）-2002-2013Z）规定每片火把花根片应含有大于0.1 mg 表儿茶素、4 μg 雷公藤甲素（检测）。临床研究证实火把花根片是一种高效低毒的中成药，具有抗炎、免疫抑制等类激素样作用，却无激素的不良反应。目前国内常用其治疗IgA 肾病、慢性肾小球肾炎等肾脏疾病，类风湿关节炎、系统性红斑狼疮等风湿性疾病和银屑病、慢性荨麻疹等皮肤疾病。

2.1 临床疗效及毒副作用 火把花根片可显著改善糖尿病肾病患者临床症状，降低蛋白尿，延缓肾功能衰竭和调节血脂代谢，见表2。杨小红等［36］首次使用火把花根片结合中医辨证治疗糖尿病肾病，发现火把花根片可改善中医症候、抑制炎症因子、调节血脂、降低纤维蛋白原、减少蛋白尿和延缓肾功能进展。近年来相关临床报道逐渐增多，李旻瑶［37］纳入70 例大量蛋白尿的糖尿病肾病患者，发现火把花根片相较于西药对照组厄贝沙坦可明显减少尿蛋白，显著改善临床期糖尿病肾病患者的中医证候和血脂代谢。周静波等［38］再次临床验证火把花根片较厄贝沙坦降低尿蛋白的作用更强，治疗糖尿病肾病有较好的近期疗效。王丽娟等［39］通过对60 例中医辨证为“气阴两虚，湿瘀阻络”证的糖尿病肾病患者进行为期3 月的随机对照研究，证实在厄贝沙坦胶囊基础上加服火把花根片（每次4 片，每天3次），可改善糖尿病肾病患者的临床症状，并调节血压血脂，降低尿微量白蛋白／尿肌酐、24 h尿蛋白定量及尿转化生长因子-β1 水平，提高血清肝细胞生长因子水平，且未见明显不良反应。王秀琴等［40］纳入184 例糖尿病肾病患者，验证火把花根片联合缬沙坦可有效改善患者肾功能和脂代谢指标。

表2 火把花根片治疗糖尿病肾病的临床研究

综上所述，火把花根片可显著改善糖尿病肾病患者临床症状，在降低蛋白尿、调节脂代谢及缓解肾功能衰竭有确切疗效，与血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂类药物联用效果更佳。现代社会营养过剩的现象越来越普遍，肥胖型糖尿病患者与日俱增，血糖增高的同时伴随着高血压、高血脂等代谢性指标的异常。火把花根片可显著调节血脂代谢，减轻脂毒性对肾脏的损害，对代谢性相关的糖尿病肾病疗效显著。但目前临床研究疗程局限在3 月以内，鲜有其远期疗效及安全性观察，未来需要开展更严谨规范的大样本、多中心、高质量的随机对照研究，并建立治疗后的随访机制，证实远期疗效。

火把花根片毒副作用以消化道反应和生殖系统影响最常见，但无药积毒性，安全范围大，可能与其雷公藤甲素、雷公藤乙素含量少有关。舒尚义［41］研究结果表明雷公藤的药物毒性不低于昆明山海棠10 倍，王楠楠等［42］通过大鼠实验研究证实雷公藤多苷片的急性肝肾损伤较昆明山海棠严重。火把花根抗炎作用不依靠垂体-肾上腺轴，不会产生许多抗炎药物的停药反弹现象，长时间使用对免疫系统伤害较轻［43］，临床增加剂量无明显不良反应，利于慢性病（如糖尿病肾病）患者长期服用。

2.2 机制 火把花根发挥功效的主要活性成分为表儿茶素、雷公藤甲素和雷公藤乙素。已有大量研究证实萜类化合物雷公藤甲素及雷公藤乙素的抗炎、免疫抑制、缓解内质网应激等作用。Guo 等［44］通过RRLC-ESI-MS 的多组分定量分析技术测定火把花中丰富的黄酮类化合物儿茶素（包括没食子儿茶素、表没食子儿茶素、儿茶素和表儿茶素），总含量在245.38～3 828.24 μg／g 之间，平均值为1 011.22 μg／g； 二萜类化合物（包含雷公藤甲素）的含量很低，甚至有一些活性成分在一些样品中不能被定量或检测到； 8 种三萜类化合物的含量范围为41.91～1 148.76 μg／g，平均值为327.18 μg／g，其中雷公藤红素（一种对肾脏有保护作用的三萜类化合物）含量较高，平均含量为245.46 μg／g，可见火把花根的活性成分以儿茶素类化合物含量最多。目前临床使用的每片火把花根片中表儿茶素含量也明显多于雷公藤甲素，表儿茶素作为火把花根中含量最丰富的天然黄酮类化合物，既可通过与自由基反应、增强细胞中抗氧化酶的活性或表达从而直接减少氧化损伤，也可通过调控Nrf2 通路、NF-kB 通路、PI3K／Akt 通路等间接减少氧化应激引起的慢性炎症的发生［45］。从表观遗传学角度看，表儿茶素可通过调节内脏脂肪中组蛋白乙酰转移酶与组蛋白去乙酰酶4 水平，缓解组蛋白过度乙酰化，进而下调TGF-β信号通路，减少细胞外基质过量分泌，有利于减轻肾脏炎症与纤维化病变，逆转不良“代谢记忆” 效应，在糖尿病肾病发生发展中起到重要作用［45-47］。表儿茶素抑制体内氧化应激和炎症的途径详见图1。

图1 表儿茶素抑制体内氧化应激和炎症的途径

3 昆仙胶囊

昆仙胶囊是是国家“九五” 科技攻关项目成果转化中的中药6 类新药，为雷公藤属中药复方制剂，由4 味中药组成。君药昆明山海棠，性微温，归肝、脾、肾经，使用大孔树脂纯化技术除去药材中95% 以上的无效高毒成分，保留大量有效成分（如黄酮类成分，以及雷公藤甲素、雷公藤吉碱、雷公藤红素等生物碱及萜类成分），并严格控制雷公藤甲素（25±5）μg，具有调节免疫、抗炎、抗纤维化等作用。臣药淫羊藿味辛、甘，性温，归肝肾经，具有补肾阳、强筋骨、祛风湿之功效，药理研究表明具有抗炎、调节免疫、抗骨质疏松、保护性腺等作用。佐以菟丝子、枸杞子，可平补肝肾，具有保肝、提高生殖能力等功效。臣药佐药共同减少君药昆明山海棠对性腺及肝肾的毒副作用，诸药合用，药简力专，目前临床广泛应用于类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、慢性肾病、肾病综合征等疾病。

3.1 临床疗效及毒副作用 昆仙胶囊在肾脏疾病中主要应用于肾病综合征、狼疮性肾炎、过敏性紫癜性肾炎等，治疗糖尿病肾病的临床研究截至目前仅4 篇（见表3）。其中2 篇文章［48-49］发现对于糖尿病肾病Ⅳ期患者，相比于单用缬沙坦，昆仙胶囊联合缬沙坦的治疗方案可显著降低患者24 h 尿蛋白定量，升高白蛋白，而无明显副作用。但在改善肾功能方面，2 篇文章的统计学结果存在差异，考虑和观察周期及入组例数不同有关。2021 年一项回顾性观察慢性肾脏病患者的临床研究表明，昆仙胶囊组（2 粒／次，每天3 次）相较于雷公藤多苷片组 （20 mg／次，每天3 次），24 h尿蛋白定量下降更多，起效更快，且安全性相似，其中昆仙胶囊组24 h 尿蛋白定量在治疗3 个月后较基线下降约1.2 g，较治疗1 个月后下降近0.45 g［50］。赵倩等［51］通过对500 例糖尿病肾病患者进行为期3 个月的观察，发现昆仙胶囊相较于雷公藤片能明显改善24 h 尿蛋白定量、肾功能及肾间质纤维化指标（转化生长因子β1、血清肝细胞生长因子和血清同型半胱氨酸），主张临床推广昆仙胶囊治疗糖尿病肾病。综上所述，在降24 h 尿蛋白定量方面，昆仙胶囊常规用量的疗效优于雷公藤多苷片每天60 mg 的疗效，可能是因其含有更多剂量的雷公藤甲素，且配伍淫羊藿、菟丝子和枸杞子增效减毒，拓宽治疗窗。然而目前尚无临床证据支持其能改善糖尿病肾病特征性的尿微量白蛋白，且用药疗程短，能否有效改善肾功能仍需进一步临床研究证实。

表3 昆仙胶囊治疗糖尿病肾病的临床研究

昆仙胶囊的毒副作用主要表现为昆明山海棠的副作用，体现在性腺抑制、肝功能损伤、低白蛋白血症和胃肠道反应等［52］。①针对性腺抑制，王强等［53］基于网络药理学方法发现昆明山海棠的10 个有效成分可靶向通过16 个闭经相关靶点，影响性激素导致卵巢性闭经； 男性则体现在精子产生和成熟障碍，精子畸形率增加。昆仙胶囊性腺抑制临床发生率较低，可能是枸杞子、菟丝子、淫羊藿具有保护生殖细胞免受凋亡的作用，且其生殖毒性在停药或减量后可恢复，具有可逆性［52］。②肝功能损伤临床较少见，可能与组方中菟丝子与枸杞子能有效抑制氧自由基形成［54］、促进肝细胞再生［55］，从而减轻肝损有关。③低蛋白血症的发生与其抑制肝脏合成白蛋白有关，但临床研究也有治疗后白蛋白升高或随着用药时间延长，白蛋白逐渐恢复如初的报道，有待进一步研究证实。④消化道的不良反应可通过调整用药时间至餐中而改善［56］。⑤昆仙胶囊中温性药物居多，患者长期服用更易出现口腔溃疡、烦躁寐差等热象表现，且价格昂贵，给患者带来一定经济负担。

3.2 机制 昆明山海棠和火把花根因为产地差异，成分也有差异，昆仙胶囊含有包括雷公藤甲素在内的萜类化合物及10 种黄酮类成分等［57］，治疗糖尿病肾病的相关机制已于雷公藤多苷片和火把花根片机制探讨中叙述。另有研究证实臣药淫羊藿的活性成分—— “淫羊藿苷”［58］可通过其抗炎及抗纤维化的特性改善肾小管间质纤维化，修复肾脏病理损伤。基于UHPLC-Q-Orbitrap HRMS 技术平台，荆自伟等［59］从昆仙胶囊中鉴定出51 种化学成分，并分析得出12 个治疗蛋白尿的核心活性成分为淫羊藿苷、朝藿定B、淫羊藿素、雷公藤红素、儿茶酚、表儿茶素、儿茶素、槲皮素、山柰酚、木犀草素、异鼠李素、甘氨酸。活性成分通过作用于KT1、VEGFA、TNF、IL6、TP53、CASP3 等关键靶点以及调控PI3K-AKT、TNF、HIF-1、FoxO、MAPK、TLR 等信号通路，产生抗炎、免疫抑制、抗氧化等作用，从而减少蛋白尿，保护肾脏。在此基础上，刘毓东等［60］着眼于“免疫-炎症” 失衡网络，通过体内外实验证实昆仙胶囊可靶向抑制PI3K／Akt／NF-κB／TNF-α／IL-1β 信号通路的活性，改善糖尿病肾病大鼠的糖脂代谢，抑制肾脏炎症和细胞外基质生成，调节肾功能损伤及逆转糖尿病肾病大鼠肾脏的形态学损伤。其通过网络药理学分析得出昆仙胶囊还可能通过改善肾脏血液流变学异常、缓解肾脏基底膜病变、调节机体能量代谢和各类激素代谢的方式治疗糖尿病肾病，但目前尚无体内外实验验证。综上所述，昆仙胶囊治疗糖尿病肾病体现了中医药多成分、多靶点、多途径的特点，但目前仍缺少相关基础研究验证。

4 结语及展望

4.1 作者综述的特点及意义 在西医临床无法有效治疗大量蛋白尿期或肾功能中重度下降的糖尿病肾病患者的大背景下，本文首次检索10 年来常用的3 种含雷公藤甲素的中成药在肾病领域的相关文献，重点分析此3 种中成药治疗临床期糖尿病肾病患者的利弊，并总结相关机制。选择此3种中成药是因为其核心中药皆为雷公藤属植物（雷公藤、火把花根、昆明山海棠），活性成分的组成、含量也各有异同。本文发现在临床推荐剂量下，雷公藤甲素含量从高到低依次为昆仙胶囊（0.6 g／次，每天3 次）、雷公藤多苷片（20 mg／次，每天3 次）、火把花根片（4 片／次，每天3次），其中昆仙胶囊降尿蛋白效果最强，但对于其能否有效改善肾功能或延缓进入终末期肾脏病尚存争议，考虑可能与昆仙胶囊减少的尿蛋白是以牺牲估算的肾小球滤过率为代价。本文发现火把花根片的安全性为三者中最高，可能是因其雷公藤甲素含量低，但其黄酮类化合物含量最多，降蛋白尿及保护肾功能疗效仍可观。未来需进行火把花根片的量效研究，探索大剂量火把花根片的使用能否在提高疗效的同时保证安全性，从而依据尿蛋白及肾功能建立给药剂量方面的糖尿病肾病全病程分期管理模式。糖尿病肾病患者发病年龄越小，其基因因素影响更大，发病年龄越大则环境因素起更主要作用，而沟通基因与环境的“桥梁”则为表观遗传学。根据三者不同作用机制，发现火把花根片及雷公藤多苷片皆能通过影响基因或组蛋白表达而减轻肾脏炎症与纤维化，逆转不良“代谢记忆” 效应，同时火把花根片还可调节脂代谢，更利于糖尿病肾病治疗。而昆仙胶囊及雷公藤多苷片治疗糖尿病肾病仍以调节免疫及抗炎为主，降低24 h 尿蛋白定量疗效确切，因此两者在治疗免疫相关性肾病的疗效会更为突出。我国大力发展中医药事业，3 种可用于治疗糖尿病肾病大量蛋白尿期的中成药，其有效成分的提纯提取、临床疗效和毒副作用的远期观察及相关机制的实验验证都值得进一步探究。

4.2 局限与展望 目前3 种中成药都缺少大样本、多中心、高质量的临床研究，缺少各中成药之间“头对头” 比较的原始研究，缺少3 种中成药在不同阶段糖尿病肾病的使用疗效对比，因此难以科学评估最佳启动治疗时间，难以确定3 种中成药适合的人群特征。且治疗及随访时间短，多为1 年以内的临床研究，远期疗效及安全性评估尚不明确。在临床治疗中，常忽略代谢因素的合理控制，片面追求双降（降蛋白、降肌酐），反而加速终末期肾脏病发生，提醒了“反向因果关系” 导致的临床疗效误差，例如低血糖会影响肌酐及肾功能水平，是加重急性肾衰的重要风险因素，所以在追求双降的同时必须保证血糖的稳态及达标。同时，目前评价肾功能的指标存在局限性，如蛋白排泄率、血肌酐等都易受发热、运动、肌肉量等多种个人及外界因素影响，估算的肾小球滤过率也仅为功能评判，无法准确反应肾脏受损的性质，且与肾脏复合终点事件呈非线性相关，均不能反应肾脏纤维化程度及变化。而目前肾纤维化诊断的标准——肾脏穿刺，为有创操作，临床推广率差，尿液肾纤维化mRNA 靶向基因芯片虽为无创检测，但仍难以筛选出敏感且特异性高的肾脏纤维化诊断性生物标志物。最新研究发现糖尿病肾病纤维化至少部分是发生在蛋白尿出现之前，启动于肾脏局部，通过构建纤维性微环境启动肾纤维化，此“纤维化生态位” 概念的提出也给未来诊断肾脏纤维化及靶向和干扰“纤维化生态位” 形成的治疗方法提供依据［61］。目前在不同的体内模型中已证实雷公藤甲素可以与小配体（如葡萄糖-雷公藤甲素结合物）和大环配体（如抗体-雷公藤甲素结合物）结合，靶向肿瘤或病变细胞及组织。推测雷公藤甲素是一种可以针对MEX3C （一种负责PTEN 多泛素化的E3 连接酶）的小分子的上皮-间质转化抑制剂，这给未来实现雷公藤甲素直接靶向肾脏抑制上皮-间质转化提供依据［62］。同时，需要持续优化中医药防治糖尿病肾病诊疗方案，建立中医药治疗糖尿病肾病的临床路径。