尿毒症血液透析患者血红蛋白变化趋势与rHuEPO剂量的关系

唐能源,苟晓燕,邓舜天,李琦晖

重庆市中医院道门口院部肾病风湿免疫科,重庆 400011

肾性贫血是维持性血液透析患者最常见的并发症,90%以上维持性血液透析的尿毒症患者存在肾性贫血,肾性贫血严重影响尿毒症血液透析患者的生存质量及远期预后[1]。肾性贫血是由于肾脏促红细胞生成素(EPO)生成不足导致的红细胞生成及代谢障碍而引起的贫血,补充外源性EPO是目前临床最常见的治疗方法。重组人EPO(rHuEPO)是目前临床治疗肾性贫血的主要药物,其功能与EPO一致,均可纠正贫血,但药物剂量目前仍存在争议[2]。《中国肾性贫血诊治临床实践指南》[1]推荐的rHuEPO初始剂量为50～150 IU/(kg·w),推荐的rHuEPO剂量跨度较大,实际使用多遵循医生的自身经验,临床上观察到的现象是部分患者使用rHuEPO治疗一段时间后,复查血红蛋白水平反而较治疗前下降,甚至需要进行输血治疗。有研究表明,大剂量使用EPO有增加死亡的风险,即使是在已纠正贫血的前提下,EPO用量的增加仍然会增加死亡风险[3-4]。所以,在现实中呈现出尿毒症血液透析患者rHuEPO剂量不足纠正肾性贫血效果差,但大剂量使用rHuEPO又会增加死亡风险的困局。本研究选取73例尿毒症血液透析患者作为研究对象,根据血红蛋白水平变化趋势分组,分析rHuEPO使用剂量对血红蛋白水平变化趋势的影响,现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 回顾性选取2021年12月至2022年10月本院门诊规律血液透析的73例尿毒症合并肾性贫血患者作为研究对象,男41例,女32例;年龄26～101岁,平均(65.15±15.92)岁;透析时间4～142个月,平均(41.75±30.45)个月。纳入标准:(1)本院门诊规律血液透析患者,符合尿毒症诊断标准,《内科学》(第7版)血肌酐≥707 μmol/L,符合《中国肾性贫血诊治临床实践指南》[1]中肾性贫血的诊断标准;(2)病情稳定且透析时间大于3个月,血液透析方式:每周血液透析3次,每次4 h(包括每个月3～4次血液透析滤过+每个月血液灌流2 h),治疗2个月,期间未调整rHuEPO剂量。排除标准:(1)严重的肺功能障碍、心力衰竭;(2)全身急性感染及炎症状态、急性脑梗死、脑出血;(3)慢性出血、难控制的高血压;(4)有珠蛋白生成障碍性贫血、肿瘤相关贫血、纯红细胞再生障碍性贫血等其他疾病引起的贫血;(5)合并肿瘤;(6)近1个月内有输血史。根据血红蛋白水平变化趋势设定为上升组(35例)和下降组(38例),上升组男19例,女16例;年龄38～91岁,平均(65.00±13.42)岁;透析时间4～128个月,平均(37.54±26.36)个月;肾衰竭原因:慢性肾小球肾炎13例,糖尿病性肾病15例,高血压性肾病6例,狼疮性肾炎0例,多囊肾1例。下降组男22例,女16例;年龄26～101岁,平均(65.29±18.10)岁;透析时间5～142个月,平均(45.63±33.68)个月;肾衰竭原因:慢性肾小球肾炎17例,糖尿病性肾病13例,高血压性肾病6例,狼疮性肾炎2例,多囊肾0例。两组性别、年龄、透析时间、肾衰竭等一般资料比较,差异均无统计学意义(P>0.05),具有可比性。本研究经本院医学伦理委员会审核通过(2017-KY-1)。

1.2方法 尿毒症患者每周血液透析3次,每次4 h(包括每个月3～4次血液透析滤过+每个月血液灌流2 h),自体动静脉内瘘为血液透析通路,贝朗HI PS 15聚砜膜透析器(膜面积1.5 m2),灌流器为HA130树脂灌流器(珠海健帆生物科技股份有限公司)。所有血液透析治疗使用碳酸氢盐透析,血流量180～250 mL/min,透析液流速500 mL/min,低分子肝素抗凝。符合上述透析方式,无排除标准,记录患者rHuEPO使用剂量,记录治疗前及治疗2个月后血红蛋白水平,设定血红蛋白水平升高为治疗有效,血红蛋白水平下降为疗效欠佳。同时给予降压、降糖等治疗,常规给予叶酸、维生素B12及铁剂补充造血原料。rHuEPO规格为每支6 000 IU(科兴生物制药股份有限公司,国药准字S20030089);10 000 IU(沈阳三生制药有限责任公司,国药准字S20010001)。用药方式为透析下机前静脉注射。连续治疗2个月。治疗前及治疗2个月后抽取患者透析前空腹静脉血3 mL,送本院检验科采用迈瑞BC-6800全自动血细胞分析仪完善血常规检查。

2 结 果

2.1上升组和下降组治疗前及治疗2个月后血红蛋白水平比较 上升组治疗2个月后血红蛋白水平较治疗前升高,差异有统计学意义(P<0.05);下降组治疗2个月后血红蛋白水平较治疗前降低,差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 上升组和下降组治疗前及治疗2个月后血红蛋白水平比较

2.2上升组和下降组rHuEPO使用剂量比较 上升组rHuEPO使用剂量为(257.45±97.30)IU/(kg·w),下降组rHuEPO使用剂量为(193.28±85.72)IU/(kg·w),上升组rHuEPO使用剂量高于下降组,差异有统计学意义(t=2.995,P<0.05)。

2.3rHuEPO使用剂量对血红蛋白水平疗效的诊断效能 ROC曲线分析结果显示,rHuEPO最佳截断值为175.82 IU/(kg·w)时,诊断血红蛋白水平疗效的曲线下面积为0.684(95%CI:0.562～0.806),标准误为0.062,灵敏度为82.9%,特异度为47.4%。

3 讨 论

血液透析是我国尿毒症患者主要的肾脏替代治疗方式,肾性贫血是慢性肾脏疾病发展至终末期常见的并发症,贫血程度越严重,对患者生命危害越大[5]。提前针对肾性贫血进行预防和干预,可以有效减少肾性贫血发生,以及降低病死率[6]。尿毒症患者肾性贫血的原因除了考虑EPO缺乏所致血红蛋白生成减少外,还要考虑血液透析过程中红细胞在管路中机械损伤,血液残留透析器及管路,频繁检查采血及肠道失血,以及女性月经失血等因素,进而引起贫血。

EPO是一种主要由肾脏间质细胞分泌的内源性糖蛋白激素,在人体肝脏及脑脊液中能检测出少量此类物质,EPO与EPO受体结合,刺激红系干细胞,促进增值、分化及红细胞生成,可有效改善肾性贫血患者的贫血状态,提高红细胞携氧能力[7-8]。rHuEPO是一种利用DNA重组手段人工合成的内源性糖蛋白激素,生物学活性与天然EPO基本无差别,临床广泛采用rHuEPO治疗尿毒症血液透析肾性贫血,可增加红系造血祖细胞活性,促进红细胞生成[9]。rHuEPO已被证实在慢性肾脏病患者中可有效纠正贫血,改善生活质量,以及减少输血量[10-11]。随着rHuEPO的广泛应用,肾性贫血的临床疗效较前明显提高,但总体达标率与发达国家比较仍有较大差距[12]。

《中国肾性贫血诊治临床实践指南》[1]推荐的rHuEPO初始使用剂量为50～150 IU/(kg·w),同时建议血红蛋白增加速度控制在每月10～20 g/L。在临床实际使用rHuEPO纠正肾性贫血时,临床医生首先需要确定rHuEPO的使用剂量,关注血红蛋白水平、变化趋势及速度,血红蛋白水平快速升高及超过预期,需要下调甚至暂停rHuEPO使用。本研究上升组治疗2个月后血红蛋白水平较治疗前升高,差异有统计学意义(P<0.05);下降组治疗2个月后血红蛋白水平较治疗前降低,差异有统计学意义(P<0.05)。由此提示上升组和下降组在接受rHuEPO治疗2个月后,血红蛋白水平均发生了变化。在实际临床应用中,医生总是根据患者血红蛋白水平变化而不断调整rHuEPO的使用剂量。rHuEPO使用剂量越大,血红蛋白水平越高这种观点,在临床实际使用中不好掌握,应反复调整rHuEPO剂量甚至停药;而给予rHuEPO治疗2个月后,相比血红蛋白水平,其变化趋势及变化速度更值得临床医生关注;在临床中也观察到血液透析肾性贫血患者逐步增加rHuEPO使用剂量后,血红蛋白水平逐步上升达标,达到上限后,下调rHuEPO使用剂量后,血红蛋白水平又开始逐渐下降,很难找到一个让血红蛋白水平相对稳定的rHuEPO使用剂量。

有研究认为,大剂量使用EPO在有效提高血液透析贫血患者治疗有效率的同时还有利于改善其贫血症状,提高患者的铁代谢指标水平,同时可增强患者食欲,改善其大脑、肝脏、肌肉等组织中的血氧供应,调节氨基酸代谢[13-14]。但rHuEPO最常见的不良反应是高血压,在接受rHuEPO治疗的患者中,估计有一半的患者需要增加降压药物剂量[15],并且EPO使用剂量的增加会增加死亡风险[3-4]。上升组rHuEPO使用剂量高于下降组,差异有统计学意义(P<0.05),提示血红蛋白水平升高与rHuEPO使用剂量有关,较大剂量的rHuEPO可升高血红蛋白水平。ROC曲线分析结果显示,rHuEPO最佳截断值为175.82 IU/(kg·w)时,诊断血红蛋白水平疗效的AUC为0.684,灵敏度为82.9%,特异度为47.4%。由此提示,当患者rHuEPO使用剂量达到175.82 IU/(kg·w)时,能使大多数(82.9%)的尿毒症血液透析患者血红蛋白水平呈上升趋势。

本研究纳入样本量较少,可能存在一定的统计偏倚,在后续的肾性贫血研究过程中,可加大研究样本量,进一步观察rHuEPO使用剂量对血红蛋白水平的影响。