白术对慢传输型便秘的药理作用及临床配伍应用研究现状

司香环 李东娜 李宏佳 徐天舒

(1 南京中医药大学鼓楼临床医学院中医科,南京,210008; 2 南京鼓楼医院中医科,南京,210008)

白术(AtractylodesMacrocephalaKoidz.),最早记载于《神农木草经》,此外,它还有杨枹蓟、天蓟、山精、乞力伽、浙术、种术、山芥、山姜、山连、于术、冬术等20多种别名[1],分布中国江苏、福建、安徽等多个产地,其甘、苦,性温,主归脾、胃经,具有健脾益气、燥湿利水、止汗、安胎的功效,适用于便秘、水肿、胎动不安。白术中含有挥发油、多糖、内酯、黄酮类以及氨基酸等许多有效活性成分,具有极高的药用价值[2-4]。

便秘属于胃肠道疾病的一种,在我国,成人慢性便秘的患病率最高可达10%[5],流行病学调查显示,便秘的全球发病率达14%,其发病率和年龄呈现正相关趋势[6]。慢传输型便秘(Slow Transit Constipation,STC)属于功能性便秘的一种[7]。STC指肠道的传化运输障碍使肠内容物传输过缓而形成的便秘,随着时间的延长,症状逐渐加重[8]。目前研究证明卡哈尔间质细胞(Interstitial Cells of Cajal,ICCs)数量、体积异常、神经递质异常、平滑肌异常是引起STC的主要病理改变,现代医学上治疗STC的方法主要分为泻药治疗、促胃肠动力药物治疗及手术治疗等,仍存在许多不足之处[9]。近年来,大量的动物实验和临床研究表明,中药对于治疗STC具有明显优势。随着药物分析技术的不断进步、人类疾病谱的不断扩增,人们针对白术的药理活性成分的探究逐渐加强,白术治疗便秘的活性成分和作用机制也日益明确。针对目前的研究成果进行整理,发现白术以及白术复方对STC的治疗疗效佳,因此,本文总结白术的相关活性成分、配伍、复方、经典方剂对STC的药理作用机制,为白术在治疗STC的作用机制及与其他药物配伍使用提供经验。

1 白术活性成分的药理作用机制

1.1 活性成分

1.1.1 挥发油 白术挥发油的提取方法多为水蒸汽蒸馏法(Steam Distillation,SD)、超临界二氧化碳萃取(Supercritical Carbon Dioxide Extraction,SFE)和渗漉法3种[10],主要由白术内酯类、苍术酮和苍术醇等成分组成。逄健等[11]借助气相色谱-质谱联用(Gas Chromatography-mass Spectrometry,GC-MS)技术,检测到苍术酮在挥发油中含量可占49.73%。

1.1.2 内酯类 白术内酯分为白术内酯Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、白术内酯[12]。ZHANG等[13]从白术根茎中对白术成分进行分离纯化,提取出的主要差异性成分有白术内酯Ⅰ、白术内酯Ⅱ、白术内酯Ⅲ、苍术酮及白术内酰胺等[14]。药代动力学研究表明,白术内酯可以被快速吸收并缓慢代谢,使其药效可以得到充分的发挥[15]。

1.1.3 多糖 白术中含量最多的另一种活性成分就是多糖,活性多样,其安全性和有效性逐渐被人们所关注,目前分离纯化出的多糖组分分为均制多糖和精制多糖[16]。

1.2 药理作用

1.2.1 调控炎症介质,调节机体免疫功能 白术主要通过抑制炎症介质的生成、调节免疫等方式发挥抗炎作用。白术多糖基于Toll受体4(Toll-like Receptor 4,TLR4)-髓样细胞分化因子88(Myeloid Differentiation Factor 88,MyD88)-核因子κB(Nuclear Factor Kappa-B,NF-κB)和JAK激酶(Janus Kinase,JAK)-信号转导及转录活化因子(Signal Transducer and Activator of Transcription,STAT)信号2大转导通路,提高脾脏的免疫功能[17]。HE等[18]使用硫代乙醇酸钠诱导大鼠产生巨噬细胞,分别使用白术内酯Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ对巨噬细胞实行干预,结果发现白术内酯Ⅰ、Ⅲ对巨噬细胞产生的炎症介质具有显著的抑制作用,还可以降低诱导型一氧化氮合酶(Inducible Nitric Oxide Synthase,iNOS)的表达水平。iNOS在机体或者细胞受到外来侵袭因素刺激的情况下,可以合成大量的一氧化氮(Nitric Oxide,NO),NO作为调节胃肠道神经和肠道平滑肌的抑制性神经递质,也受到一氧化氮合酶(Nitricoxide Synthase,NOS)生成的影响,故NOS在一定程度上能够反映NO的变化情况,NO可激活下游信号分子通路,引起结肠蠕动减弱[19]。

1.2.2 调节肠道菌群结构 STC发生时,肠道菌群发生紊乱,肠道内有害菌(大肠埃希菌等)增多,有益菌(双歧杆菌、乳酸杆菌等)减少。有研究表明,白术黄酮和挥发油可以对肠道中的肠沙门氏菌、金黄色葡萄球菌、大肠杆菌和枯草芽孢杆菌产生明显的抑制作用[20-21]。白术多糖可以调节肠道菌群,进而影响菌群对人体食物营养物质的消化,导致肠道菌群代谢物短链脂肪酸(Short-chain Fatty Acids,SCFAs)、氨基酸和胆囊酸的产生,从而起到保护胃肠道的作用[22]。肠道内的pH值受SCFAs影响而降低,从而促进有益菌的生长,调节肠道菌群。SCFAs可以通过与游离脂肪酸受体(Free Fatty Acid Receptors,FFARs)结合诱导嗜铬细胞(Enterochromaffin Cell,EC)活性,促进5-羟色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)的释放[23],5-HT是肠神经系统重要的信号转导受体,促进结肠运动。

1.2.3 调节肠道水通道蛋白,改善肠道功能 研究证实,白术小剂量可以止泻,而大剂量可以通便,所以治疗便秘必须用大剂量白术才能见效[24]。白术中药物组分具有萜类成分和菊粉型低聚糖,对于肠道蠕动具有促进作用;而石油醚组分和醇洗脱液组分恰恰相反[25]。有研究表明,白术煎剂通过胆碱受体介导对于小鼠胃肠蠕动具有推动作用[26]。SONG等[27]证明白术内酯Ⅰ可以借助多胺来介导Ca2+途径,从而刺激肠上皮细胞增殖,实现对肠黏膜的修复功能。伍婷婷等[28]研究发现,白术多糖可以促进大鼠小肠上的细胞迁移和E-钙黏蛋白的表达提高,通过这一作用从而修复了胃肠黏膜的损伤。白术主要成分白术内酯Ⅰ降低STC小鼠结肠水通道蛋白(Aquaporin,AQP)3、4表达,影响肠道对水分的吸收和分泌,改善干硬粪质[29]。AQPs在人体水液代谢方面扮演重要角色,其中AQP3、8在结肠大量分布、表达活跃[30],承担肠道内的水运输布,从而改善便秘干硬的粪质。

1.2.4 调节神经递质分泌,保护神经 迷走神经具有典型的传入功能,并和其他中枢神经组分对接受到的信息进行整合。有关体外细胞培养实验表明,白术在一定浓度范围内可以改善缺氧造成的神经细胞生长抑制现象,提高抗凋亡蛋白水平,阻止神经细胞的早期凋亡。白术内酯Ⅲ在神经系统疾病中抗凋亡特性可能部分通过抑制半胱氨酸天冬氨酸蛋白水解酶信号通路(Cysteinyl Aspartate Specific Proteinase,Caspase),此信号通路对细胞凋亡起到激活和执行的作用[31-32]。在脑干内,迷走神经末端5-HT3受体(5-HT3 Receptor,5-HT3R)的激活增加了谷氨酸能传递到二阶孤束核(Nucleus of Solitary Tract,NTS)神经元,导致其激活,NTS在调节心血管和胃肠道方面至关重要[33]。孟萍等[34]研究发现白术通过改变结肠黏膜NOS的表达、抑制NO的合成促进肠道运动。陈嘉屿等[35]采用生白术治疗高原缺氧所造成的大鼠小肠运动障碍,结果发现白术可以调节5-HT4受体从而有效改善此种运动功能紊乱。5-HT4R激活后可以通过改变细胞内外Ca2+浓度并进一步激活下游信号通路,使结肠平滑肌细胞收缩,从而调节结肠平滑肌的运动[36]。

1.2.5 其他药理作用 白术活性成分除了具有抗炎抑菌、调节肠道功能和保护神经外,还具有保肝、抗肿瘤、调节代谢等多种药理作用。白术可缓解脂多糖(Lipopolysaccharides,LPS)引起的组织病理学损伤,使TLR4-MyD88-NF-κB信号通路得以激活,降低白细胞介素-1β(Interleukin-1β,IL-1β),白细胞介素-6(IL-6)和肿瘤坏死因子-α(Tumor Necrosis Factor,TNF)的水平,增加IL-4水平,抑制谷胱甘肽过氧化物酶(Glutathione Peroxidase,GSH-Px)和丙二醛(Malondialdehyde,MDA)的水平,减少小鼠的炎症反应损伤和氧化应激,并在LPS侵入肝脏的早期阶段起到保护作用[37]。CHENG等[38]通过研究苍术酮在体外和体内抗肝细胞癌(Hepatocellular Carcinoma,HCC)的作用,并探讨了其潜在的作用机制,研究发现苍术酮通过抑制上皮间充质转化(Epithelial-Mesenchymal Transition,EMT)过程和下调基质金属蛋白酶-2(Matrix Metalloproteinases-2,MMP-2)和MMP-9的表达,也可以抑制凋亡抑制因子B细胞淋巴瘤(B-cell Lymphoma-2,Bcl-2)的表达,促进Bcl-2相关X蛋白(Bcl-2-associated X Protein,Bax)和Caspase-3表达,对于肝癌细胞的迁移、侵袭、凋亡起到抑制作用。

2 白术的应用

2.1 白术活性成分治疗STC的机制 研究表明,白术水提物一方面能促进结肠组织酪氨酸激酶生长因子受体的表达水平,修复结肠ICC,进而促进肠道运动;另一方面,对乙酰胆碱所致的肠肌兴奋具有一定的抑制作用[39]。贾梦鑫等[40]对比了生白术水提取物和白术多糖中多糖含量,并对比了生白术水提取物、醇提取物及生白术多糖对便秘的治疗作用,研究发现生白术水提物治疗便秘效果显著,其中多糖可修复结肠病理组织,增强黏蛋白2(Mucin2,MUC2)、闭锁小带1(Zonula Occludens 1,ZO-1)蛋白的表达,调控便秘大鼠血浆胃动素(Motilin,MTL)、血管活性肠肽(Vasoactive Intestinal Peptide,VIP)水平。多糖可能是生白术治疗便秘的主要有效组分之一。

肠道菌群失调与便秘的发病密切相关。张世洋等[41]发现白术有效成分可显著增加大鼠肠道菌群多样性及丰富度。WANG等[42]利用复方地芬诺酯构建STC大鼠模型后,分别予以莫沙比利灌胃以及不同剂量的枳实白术挥发油在天阙穴涂抹,通过枳实白术挥发油[0.15、0.30、0.60 mL/(kg·d)]经皮给药,实验表明枳实白术挥发油可以降低体内炎症介质,调节胃肠激素水平,改善肠道微生物群,增加肠道平滑肌的收缩,促进肠蠕动,从而缓解大鼠便秘。

2.2 白术相关药对及临床配伍 中药种类繁杂,药效相似而又不同,经过实践可知,药物之间的相须、相使会增加药物的疗效。STC病位虽在大肠,但与脾、胃、肺、肾及气血的功能失调密切相关,白术作为通便要药,与其他药物配伍使用,较单纯使用疗效更好。

白术根据“当用相须相使者良”的配伍方法分别与鸡内金、枳实、泽泻、防风和麻黄配伍,可分为补消并施、补利并施和补散并施等3大类。枳实、白术配伍治疗便秘,从古至今,都有很多记载,枳实辛散性烈,白术甘缓补中,两药相配伍补泻兼顾,走守并举,使缓急有度,健脾益气,逐水消饮,既有推动之力又可防枳实破气太过[43]。此药对由我国著名医学家张机在《金匮要略》中首次提出,二者配伍使用出现最早在枳术汤,这种药对组合疗法被广泛用于治疗胃肠动力障碍数千年,特别是在治疗STC方面显示出明显的优势。夏旭婷等[44]研究枳术丸对STC脾虚证小鼠肠道功能的影响,结果发现枳术丸组小鼠反应较敏锐,被毛柔软,食纳佳,大便质软,结肠黏膜结构明显改善,排便时间缩短,改善结肠肌电慢波频率,主要机制可能与提高STC脾虚证小鼠血清钙离子浓度有关,影响结肠慢波的频率,发挥其健脾通便之功。

内酯类成分是白术健脾的主要成分,也是白术传统功效的主要药效物质基础之一。白术内酯Ⅰ可以提高脾虚模型大鼠胃肠道消化吸收功能的作用。当白术-鸡内金配伍后,具有益气健脾、消食和胃的功效,其有效成分单萜和倍半萜烯、5-羟甲基糠醛和小分子糖、菊粉型低聚糖等促进胃肠蠕动成分增加;白术-泽泻可治疗水饮内停,代谢失常,具有利水健脾的功效;白术-防风配伍可以治疗肠易激综合征;麻黄与白术配伍起到增效减毒作用[45]。研究表明,白术与白芍、肉苁蓉、赭石、紫菀配对入药,治疗STC效果更佳[46]。

除了单味药配伍之外,白术其他组方对STC也有治疗作用。白术配伍的中药复方有:枳实消痞汤和白术七物颗粒、养阴润肠方等等。朱秉宜教授根据便秘“津不足,津不布”的病机自拟通便汤。郭海霞等[47]针对这一组方进行了科学性分析,阐明了重用白术的科学性。徐天舒等[48]使用通便汤,药用:南沙参、麦冬、玄参、熟地黄、杏仁、白术、枳壳、厚朴、瓜蒌仁、火麻仁、郁李仁、莱菔子。研究通便汤对STC大鼠模型的药效作用,探讨其通便机制,证明了此复方的药效作用。钱海华等[49]研究发现,通便颗粒可以调节AQP3、AQP8,利用AQP调节肠道对水分的吸收和排泄,影响肠道粪便含水量,改善STC模型大鼠的排便功能。林仁敬等[50]研究发现白术七物颗粒可通过增加气阴两虚型STC模型大鼠结肠组织的c-kit表达水平,调节STC大鼠结肠组织神经元特异性烯醇化酶、神经递质P物质(Substance P,SP)和VIP,加快电兴奋传递,增强结肠运动,达到治疗STC的作用。王满等[51]研究发现白术七物颗粒可调控小鼠肠道相关酶活性,调控结肠组织中5-HT4R、VIP、NO、SP表达,改善胃肠功能。

随着动物实验的不断完善以及药物分析联用技术的进步,人们对白术的作用有了更加深入的了解,在临床使用时有更准确、科学的证据指导,效果显著,同时为了进一步明确白术的药效,人们对白术在临床中剂量不同或与各种治疗手段协同作用进行了研究。霍雨佳等[52]通过观察口服通便汤联合乳果糖口服溶液(杜密克)治疗慢性阻塞性肺疾病(Chronic Obstructive Pulmonary Disease,COPD)便秘患者,口服通便汤联合乳果糖口服溶液治疗COPD便秘疗效优于单纯口服通便汤和单纯口服杜密克治疗。姜燕诗[53]通过临床研究枳术汤加味联合五禽戏治疗STC肝郁脾虚证的疗效及安全性,结果显示枳术汤加味联合五禽戏治疗有效率高于枳术汤加味观察组和普芦卡必利片观察组。

2.3 经典方剂的应用 人们经过长期的用药实践,将多种药物配合在一起形成最初的方剂,方剂和复方不同,方剂按照法随证立、方从法出的原则而成。从古至今流传下来的白术方剂,在当前治疗疾病下具有重要作用。

四君子汤出自《太平惠民合剂局方》,由人参、白术、茯苓、甘草组成,具有补气、益气、健脾的功效,白术在四君子汤中作为臣药使用,健脾燥湿以助运化。六君子汤记载于《医学正传》,以四君子汤为基础,外加陈皮、半夏,方中重用白术,具有益气健脾,燥湿化痰的功效。耿静等[54]证明六君子汤药用党参、茯苓、白术、陈皮、清半夏、泽泻等可以抑制患者炎症反应,提高患者免疫力,而且可以促进胃肠损伤修复,改善双歧杆菌、乳酸杆菌水平,调节肠内微生态稳定性。参苓白术散由人参、白术、茯苓、山药、莲子、扁豆、薏苡仁、砂仁、桔梗组成,也出自《太平惠民合剂局方》,具有健脾益气,和胃渗湿的功效,以四君子汤为基本方,可以增强胃肠排空能力[55]。

承气汤方出自我国医圣张机之手,淮医吴鞠通在《温病条辨》中对此方加以改进,根据病理特点得出加减方,有滋阴增液,泻热通便的功效,用来治疗热结阴亏所导致的大便干燥[56]。张立峰[57]运用增液承气汤加味(麦冬、玄参、黄芪、白术、桃仁、大黄、木香等)治疗便秘的总有效率为95.0%,对照组莫沙比利为77.5%。枳实导滞丸出自李东垣的《内外伤辨惑论》,由大黄、枳实、黄芩、黄连、神曲、白术、茯苓、泽泻组成,具有消食导滞,清热祛湿的功效,枳实导滞汤记载于《重订通俗伤寒论》,具有下滞通便的功效。方中麸炒白术温胃运肠、可复脾运化之职、健脾消食。孙庆莉[58]使用枳实导滞丸治疗STC,结果显示枳实导滞丸可以提高肠道双歧杆菌和乳酸杆菌计数,调节胃肠激素胃泌素(Gastrin,GAS)、MTL和SP水平,提高结肠传输功能,临床疗效好,并具有复发率低的特点。白术有关方剂数量众多,学者们也会参照借鉴古代经验而与时俱进,按照病证将方剂进行创新,药物的加减配伍、炮制、服用方法出现了改变,还要充分利用病证结合动物模型,对药物进行更深入的研究。

3 总结与讨论

白术作为行气健脾的第一要药,具有许多药理作用,抗炎、抗菌、保护神经、调节肠道运动等。随着研究的深入,发现多糖、内酯、挥发油等都是白术的主要活性成分,其活性成分是产生药效物质作用的重要组分,便于阐述其作用机制,各种成分之间相互协调作用产生更强的药效,但白术活性成分容易受加工提取手段等因素的影响,性质极其不稳定,因此需要加强对其有效活性成分的进一步研究。

白术成分分析大多聚焦在内酯类、多糖、挥发油等方面,尚不能全面诠释白术的质量评价。白术通过活性成分调控多通路、多靶点发挥作用,为药物作用的靶点精准定位加大了难度,靶分子上下游通路和关键分子需要探索,也为单体新药的研发增加了困难,未来可从分子水平或者细胞水平深入研究白术活性成分的药效机制,深入研究各个通路之间是否存在相互拮抗或协同作用,对中药作用于机体实现精准定位,便于为今后的临床应用及新药开发提供科学依据,这有利于我们全面掌握和了解白术的药学价值。

综上可知,白术无论是单用或者配伍使用都可较好地治疗STC,其主要机制涉及调节胃肠激素水平(MTL、GAS)、肠道菌群、神经递质、ICC参与调节肠道蠕动;又可以调节AQPs的表达,改善粪便含水量;还可以调节炎症介质水平和肠道相关蛋白,修复肠道黏膜,保障肠道结构的完整性,因此临床上白术及配伍使用的用药方式值得借鉴与学习。但是目前针对白术药对治疗STC的研究甚少,缺乏基础实验研究的验证,各成分间的相互作用不清楚,无法详细阐述作用机制,因此有必要进行针对性研究,为未来白术的应用提供新的依据。

利益冲突声明:不存在利益冲突。