孙鲁英教授“五脏平衡法”在中晚期糖尿病肾病治疗中的应用与探讨

王泽厚 张明珠 孙鲁英

(北京中医药大学东直门医院肾内科,北京 100700)

糖尿病肾病(diabetic nephropathy,DN)为临床难治性疾病,也是我国慢性肾脏病及终末期肾病(ESRD)的首要原因[1]。2021年中国糖尿病患病人数约1.4亿,20%～40%发展为DN[2]。DN治疗费用高、致残率高,给个人及家庭带来巨大的身心伤害,造成严重的社会负担。DN发病机制复杂,传统降糖药物及近年的新型降糖药物钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂等对肾脏的保护作用有限,不能逆转并阻止其进入ESRD。DN属中医学消渴肾病范畴,中医学在DN防治方面积累了丰富的理论与实践经验,以其独特的优势弥补了现代医学的不足[3]。

孙鲁英,北京中医药大学教授,博士研究生导师。师从国医大师吕仁和教授和全国名老中医药专家张炳厚教授,长期致力于肾脏病中西医结合诊治的研究,在治疗DN及多种肾脏相关疾病方面经验丰富,对DN的诊治有独到见解,总结出“五脏平衡法”治疗DN,临床验之有效。兹将孙教授基于“五脏平衡法”治疗DN经验介绍如下。

1 DN病机

中医学认为,五脏主化生和贮藏精气,五脏分属五行,生克制化。五脏平衡则气、血、津、液生化有源,循行有节。若五脏之一过盛过衰,则乘其所胜、侮其所不胜,而致气血津液运行不畅,导致病理产物如痰湿、瘀血、浊毒等蓄积,而新生成的病理产物又阻碍正气恢复,循环往复,致疾病恶化。故孙教授提出“五脏平衡法”,当任一脏腑出现病变时,及时利用五脏生克制化关系,据其盛衰,抑强扶弱,另一方面,祛邪外出,标本兼治,以达到重新建立五脏生理平衡目的。

阴虚为本、燥热为标是消渴的基本病机,DN由消渴发展而来,病位主要在肾,波及五脏。肾者水脏,主津液,消渴日久,热伤气阴,气阴两虚,煎灼津液,炼液成痰;气虚无以推动、温煦,以致血液运行受阻,瘀血形成。痰、热、瘀互结积聚于肾之络脉,致肾体受损,肾用失司,而实邪病理产物长期蓄积于肾络,导致病变持续进展,肾功能丧失而成元气衰败、精血不生、浊毒内停之候[4]。而肾气衰败易累他脏:水不涵木,肾阴不足,母病传子而成肝肾阴虚;肾阳不足,脾阳失于温煦而致脾肾两虚;金为水之母,肾虚日久,肾不纳气,精气不足,不能养肺致肺气虚损;心主火,肾主水,肾水不足,不能上济心阴,致心阳独亢,神不守舍。DN是由肾脏功能失常而致五脏平衡失调而发病。早期虽肾脏受损,但由于五脏代偿和调节,平衡尚可维持,随着疾病进展至中后期,五脏平衡打破,出现大量蛋白尿及肾病综合征,肾元进一步虚损,由气及血,阴损及阳,同时肾之络脉进一步瘀阻。故治疗时在平衡五脏基础上,标本兼顾。

2 临证经验

DN中晚期治疗过程中,把重建五脏平衡作为根本,治疗时应着眼于整体,灵活选用补肾、健脾、调肝、养心、益肺之法。

2.1 以肾为本 DN最早波及肾脏,肾为先天之本,宜补不宜泻,针对肾气、肾阴、肾阳不足选用适当药物。对于肾气不足者,孙教授重用黄芪,《本经逢原》载“黄芪能补五脏诸虚”,现代药理研究表明,黄芪可起到调节人体免疫及抗炎的功效[5],同时黄芪多糖可调节2型糖尿病患者肠道菌群,起到改善糖代谢与胰岛素抵抗(IR)的作用[6]。肾阴不足者,常加入熟地黄、山茱萸、枸杞滋养肾阴;偏于肾阳不足者,常选用菟丝子、淫羊藿、仙茅、覆盆子生津助阳。及至晚期,肾阴阳俱虚,此时根据患者病情加入附子、肉苁蓉、杜仲、麦冬、沙参、当归使其阴阳双补。

2.2 平衡肾与脾 DN脾肾同病多体现在水液代谢和对精微物质的封藏和统摄。肾为先天之本,脾为后天之本,先天与后天相互滋生,脾之运化功能依赖肾火温煦,肾精充盈也需脾精补充。肾为水脏,主蒸腾气化,脾主运化水湿,促进人体水液代谢平衡。DN中后期,脾肾衰败为其核心病机之一,清气不升反降,无以统摄精微物质,表现为大量蛋白尿;同时肾气化不行,脾阳不振以致水湿泛滥发为周身水肿。孙教授治疗DN时注重健脾,主张“培土以制水”,脾胃气虚者,以补中益气汤加水陆二仙丹健脾益气;若以阳虚为主,用实脾饮合真武汤加减温阳健脾。蛋白尿严重者,酌情加入芡实、金樱子、白果等,水肿明显则加入牛膝、冬瓜皮、车前子等。同时孙教授提出“脾病传肾”的观点,认为应及时遏制消渴向消渴肾病发展,故治疗消渴或消渴肾病早期时常注重健脾气,养津血。用药时常配伍黄芪、党参、山药,使脾气健运,正气充沛。

2.3 平衡肾与心 DN心肾同病多体现在心肾阳虚及心肾不交。心居阳位属火,肾居阴位属水,心火下降温暖肾水,使肾水不寒,肾水上制心火,使心火不亢,则心肾水火既济,相辅相成。DN中后期肾阴阳俱虚,命门火衰,常致心阳受损,出现心悸、胸闷症状,多对应现代医学DN合并心力衰竭[7],治疗时常在滋补元阴元阳基础上加入苓桂术甘汤振奋心阳,方选黄芪、熟地黄、山药、牡丹皮、泽泻、茯苓、肉桂、附子、牛膝、车前子、桂枝、白术、炙甘草。若口唇发绀、胸闷气短则加葶苈子、桑白皮、款冬花等。若患者心肾阳虚伴四肢厥冷,则配伍淡附子、人参、山茱萸。

2.4 平衡肾与肝 DN肝肾同病多体现在肝肾阴虚。肝肾同属下焦,母子相生,阴阳相济。肝藏血,肾藏精,精血同生。肝血与肾精相互转化,相互滋养。DN中后期,肾病及肝,肝病及肾,或肝肾同病。其同时发病,多表现为虚则同虚,实则同实[8],以肝肾阴虚为主,治宜滋水涵木,补益肝肾,益气养阴,方用六味地黄丸合二至丸化裁。药物组成:女贞子10 g,墨旱莲10 g,生地黄15 g,赤芍15 g,牡丹皮15 g,当归10 g,泽泻15 g,茯苓15 g,山药10 g,山茱萸10 g,黄柏10 g,桑寄生15 g,车前子15 g。若伴阴虚燥热,可加麦冬、玉竹、沙参养阴润燥。

2.5 平衡肾与肺 DN肺肾同病多体现在肺肾阴虚,常伴痰热、痰湿阻肺。肺朝百脉,主治节,肺主一身之气,调节全身之气机,而血液的正常运行,亦赖于肺的敷布和调节,因此治疗DN应配伍宣肺之品,如桑叶、生桑白皮、地骨皮、知母、牛蒡子、桔梗、玄参等,可配伍降气降逆厚朴、清半夏等,一方面宣发卫气以防外邪,另一方面降肺气,助气机运行畅通。在平衡肾与肺药物中,多使用宣肺润燥不伤阴的药物,在注重清肺火、肺热、降逆同时顾护肺肾之阴。

3 扶正与祛邪的平衡

3.1 活血化瘀贯穿始终 《血证论·发渴》云“瘀血发渴者,以津液之生,其根出于肾水……胞中有瘀血,则气为血阻,不得上升,水津因不能随气上布,是以发渴”。瘀血是DN的重要病理产物之一,同时为加重疾病进展重要因素。疾病早期气虚血瘀或气滞血瘀,中晚期郁热、痰瘀夹杂,胶结于肾之络脉而成癥瘕,此时癥瘕积结日久且正气虚衰,恢复肾之络脉血流正常运行是治疗根本目的。正如“瘀血不除,肾气难复”,故在DN早期选用活血化瘀药,加丹参、川芎、当归、刘寄奴养血理气活血,中晚期应配伍破血逐瘀通络药物,如水蛭、莪术、地龙、鬼箭羽、穿山龙等。现代药理研究表明,活血化瘀中药可通过调节人体肾素-血管紧张素系统改善人体IR,延缓肾小球基底膜增厚、系膜增生,改善肾功能[9]。其中川芎被孙教授广泛应用,川芎为血中气药,可破瘀蓄,调经脉,温通脉络,活血行气。现代药理研究表明,川芎可抑制血糖水平和尿素氮(BUN)升高,并降低脂质过氧化程度[10]。

3.2 注重解毒化浊 有学者将升高的血糖及其产生的一系列病理产物称为“糖毒”[11]。孙教授认为,糖毒性属火热,糖毒久蓄,热邪伏于肾络而损伤肾用,导致肾元衰败,浊毒内流。此机制对应现代医学主要为糖代谢紊乱将导致晚期糖基化终末产物(AGEs)生成和多元醇途径激活,并增加活性氧生成从而导致肾脏血流动力学变化、氧化应激、炎症、缺氧,加速DN演变[12-13]。在DN中后期热入肾络,常加入清热消癥之品如牛蒡子、海藻、黄蜀葵花、黄连、土茯苓等[14]。其中黄蜀葵花可通过抑制免疫反应、炎症损伤和间质纤维化,减轻蛋白尿和血尿,改善肾功能[15]。黄连多糖作为黄连的活性成分之一,能显著减少AGEs诱导下人脐静脉内皮细胞在mRNA和蛋白上AGE受体的表达,证实黄连多糖可能通过阻断AGEs-糖基化终末产物受体(RAGE)信号通路治疗DN[16]。同时,DN后期“糖毒”可导致一系列变证:若毒邪犯胃,则致呕吐频发,周身水肿,头晕目眩。治疗时应采用降逆化浊法,方选旋覆代赭汤加减。若毒邪入脑、损伤脑络则出现神志恍惚或昏迷或突发抽搐,牙关紧闭,四肢痉挛或震颤,口吐痰涎。此时应开窍醒神,镇惊熄风。方选菖蒲郁金汤合镇肝熄风汤加减。

4 典型病例

冯某,女,26岁。2021年3月17日初诊。主诉:间断双下肢水肿1年余,发现尿蛋白6个月。现病史:患者于2年前发现双下肢非凹陷型水肿,伴尿中泡沫,倦怠乏力,腰膝酸软,时有头晕,未进行系统治疗。既往2型糖尿病病史4年,原发性高血压病史4年,血压最高达160/100 mmHg。刻诊:双下肢轻度水肿,尿中泡沫,倦怠乏力,腰膝酸软,时有头晕,口干,多饮,无反酸烧心,纳眠可,大便日1次,成形。舌淡暗,苔白,脉弦滑。查体:各瓣膜听诊区未闻及明显病理性杂音。双下肢膝以下轻度指凹性水肿。辅助检查:随机血糖10.5 mmol/L。心电图:窦性心律,正常心电图。预估肾小球滤过率(eGFR)54.42 mL/(min·1.73 m2),24 h尿蛋白定量1890 mg,白蛋白(ALB)45.4 g/L,总蛋白(TP)73.4 g/L,前白蛋白46.6 mg/dL,肌酐(Cr)163 μmol/L,BUN 10.56 mmol/L,尿酸(UA)465 μmol/L,钾(K)4.98 mmol/L,磷(P)1.86 mmol/L,镁(Mg)1.08 mmol/L,尿视黄醇结合蛋白148.0 mg/L,胱抑素C(Cys-C)2.64 mg/L。抗核抗体谱阴性,抗中性粒胞浆抗体阴性。泌尿系超声:左肾大小约10.8 cm×5.8 cm,实质约1.8 cm,右肾约10.9 cm×5.9 cm,实质约1.9 cm,双肾实质回声增强;盆腔积液。2021年3月22日肾脏穿刺活检报告:肾穿刺组织可见11个肾小球,其中6个缺血性硬化,其余肾小球系膜细胞及基质轻度弥漫增生,基底膜部分缺血皱缩。肾小管上皮细胞空泡及颗粒变性,多灶状萎缩。肾间质多灶状淋巴及单核细胞浸润伴纤维化。小动脉管壁增厚,内膜呈葱皮样增生及黏液样变性,管腔狭窄。免疫荧光:可见2个肾小球,免疫球蛋白A (IgA)(-)、IgG(-)、IgM(++),C1q补体蛋白(-),C3补体蛋白(-),荧光抗体检测FRA(-),沿系膜区呈块样沉积。西医诊断:慢性肾脏病3期(CKD3期);缺血性肾损伤;原发性高血压3级。中医诊断:消渴肾病。证属脾肾两虚,湿浊血瘀。治宜补脾益肾,调和气血,化瘀泻浊。药物组成:黄芪15 g,丹参30 g,牡丹皮15 g,熟地黄10 g,土茯苓30 g,生地黄10 g,姜厚朴10 g,火麻仁30 g,石韦30 g,炒芡实15 g,金樱子15 g,麻黄根6 g,白花蛇舌草30 g,生龙骨30 g,生牡蛎30 g,烫水蛭3 g,川芎15 g,葛根30 g,金银花10 g,苦参10 g,北柴胡9 g。日1剂,水煎2次取汁300 mL,分早、晚2次服,服14剂。出院时双下肢无水肿,尿中无泡沫,无明显倦怠乏力,无腰膝酸软,无头晕,稍口干,饮水量可,无反酸烧心,无明显心慌,纳眠可。血压:104/67 mmHg(1 mmHg≈0.133 kPa),Cr 112 μmol/L,BUN 8.44 mmol/L,UA 455 μmol/L。

按:患者平素倦怠乏力,腰膝酸软,为脾肾不足。脾主运化,肾主水,脾肾两虚则津气不运,水湿内盛,津气不能上呈,故见口干、口渴,水湿流注于下则肢体水肿。脾肾亏虚,固摄无权,精微外泄,故见尿中泡沫。脾主四肢,肾主腰膝,脾虚精微不运,肾虚精气不足,关节筋骨肌肉清窍失于濡养,故见倦怠乏力,腰膝酸软,时有头晕。病久致瘀入络,故见舌暗。纵观脉证,四诊合参,中医辨证为脾肾气虚,湿浊血瘀,病位在脾、肾,病性属本虚标实,虚实夹杂。孙教授据此辨证论治,采用益胃升阳汤加减治疗。方中黄芪性甘、温,入脾、肺经,可脾肾双补以扶正,配伍生地黄、熟地黄补益脾肾之气;加炒芡实、金樱子补肾固精,枳壳、厚朴理气宽中,火麻仁泄热通便。当归入心、肝、脾经,活血、养血、补血,配合柴胡、牡丹皮疏肝气,养肝血;生龙骨、生牡蛎重镇安神;水蛭、丹参活血化瘀,破血消积;土茯苓、石韦祛湿化浊,清热泄浊;白花蛇蛇草、苦参解毒利湿,防止"溺毒久不滤散";麻黄根宣肺利水。该方紧扣五脏失衡、正虚邪盛之病机,重在补益脾肾,活血化瘀,五脏兼顾,正邪并治,促进肾脏康复。

5 结语

DN由于消渴日久,导致肾体受损,实邪阻塞,病性多属本虚标实,病位主要在肾,与脾、肺、肝多脏有关。根据孙教授提出的五脏平衡法,补肾同时视患者具体表现,合用健脾、调肝、养心、益肺方法,兼顾祛邪与扶正,使五脏恢复生理平衡,同时注重“治未病”,在消渴早期即加用健脾药物,达到防止传变目的。