紫杉烷类药物相关周围神经损伤的康复研究进展

王 芮 金文杰 冯 君 应锡标

紫杉烷类化疗药物作为一种常见的肿瘤化学治疗药物，被广泛应用于乳腺癌等多种恶性肿瘤治疗中。紫杉烷类化疗药物虽然可提高肿瘤患者的生存率，但在治疗过程中也会出现一定不良反应，其中就包括化疗相关的周围神经损伤。紫杉烷类药物引起化疗药物相关周围神经病变（taxane-induced peripheral neuropathy，TIPN）属于化疗药物诱导的周围神经病变（chemotherapy-induced peripheral neuropathy，CIPN）中一种常见的不良反应，可持续存在从而影响患者的生存质量。目前国内有针对TIPN 的规范化管理专家共识[1]，以相关药物治疗为主，尚无明确系统的康复诊疗方案及规范，因此本文主要围绕TIPN 的损伤机制、功能障碍、康复评定及康复治疗进展进行综述。

1 紫杉醇化疗药物所致周围神经损伤的机制

紫杉烷类是一类作用于微管的抗肿瘤药物，通过干扰微管解聚和再聚合的正常循环从而导致癌细胞分裂受损直至死亡。其所致的TIPN 机制尚未十分明确，可能的机制如下：（1）微管破裂：微管破裂是紫杉烷类的主要抗肿瘤机制，但也和TIPN 发展相关[2]。微管聚集和成束导致细胞形状和稳定性变化，从而对载有必需细胞成分的突触小泡的轴突运输形成损伤[3]。（2）线粒体功能障碍：研究显示紫杉烷类药物可诱发线粒体的肿胀、空泡化和结构丧失，导致三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）的生成不足，进而影响高能神经元活动。紫杉醇可导致氧化应激和活性氧产生，活性氧的增加导致凋亡过程激活、细胞结构破坏和脱髓鞘。紫杉醇还可导致线粒体中钙稳态失衡从而导致细胞功能受损[4]。

此外，还有轴突变性、免疫炎症机制、周围神经兴奋性的变化等相关机制[5-6]。

2 TIPN 的主要功能障碍表现

在临床上TIPN 症状主要表现为感觉、运动和自主神经功能缺陷[7]。其中，感觉症状较常见，首先出现于足部和手部，表现为感觉异常，如麻木、刺痛、振动觉受损和触觉改变等。此外，自发性的烧灼样、放射性、电击样疼痛，以及机械性/热性痛觉异常或痛觉过度敏感也经常发生[8]。运动症状包括肢体远端无力、精细运动受损和行走不稳，运动障碍可发展为瘫痪并导致生活能力下降。自主神经症状异常的发生率较低，通常表现为直立性低血压、便秘、性功能障碍和排尿困难[9]。

3 康复评定

3.1 医务人员评估工具（1）通用毒性量表（Common Toxicity Criteria scales，CTCs）：在试验或临床中对于CIPN 的评价常依赖于通用毒性量表，其中美国国家癌症研究所常见不良反应术语评定标准评估量表（National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events，NCI-CTCAE）的使用最广泛。但CTCs 对CIPN 的评价是主观的，没有来自神经学检查的客观数据。（2）总神经病变评分（The Total Neuropathy Score，TNS）：TNS 是一种主观评价和客观检测相结合，综合评估CIPN 周围神经功能的评价工具。但是需要专业设备及耗时较长，后来研究出了简化版TNSr 和临床版TNSc。

3.2 患者自评工具 最常用的是欧洲癌症研究与治疗组织（EORTC）化疗诱导的外周神经病变问卷（CIPN20）和癌症治疗功能评价系统/妇科肿瘤组神经毒性问卷（FACT/GOG NTX）。EORTC-CIPN20 问卷已成为CIPN 研究中最常用的患者自评测量之一。中文版EORTC-CIPN20 量表也显示出了良好的信度和效度，但反应度为低至中等[10]。FACT/GOG NTX 量表具有满意的信度、效度、对变化的敏感性和反应性[11]，旨在评估CIPN 相关症状的严重程度及对患者日常生活的影响。

此外，疼痛评分的视觉模拟量表（Visual Analogue Scale，VAS）、11 点 疼 痛 强 度 数 值 评 分 量 表（Pain Intensity Numerical Rating Scale，PI-NRS）等疼痛量表已经被应用于CIPN 相关的试验，但大多数还没有被专门验证用于CIPN。

4 康复治疗

4.1 物理因子治疗 近年来相关研究表明，物理因子治疗对TIPN 感觉异常的改善作用显著，一些新的技术也被运用到TIPN 的康复中，为功能恢复提供了新的可能。

Jia 等[12]的一项分析发现，冷冻疗法可减少感觉神经病变，有保护运动神经的潜力。黄雪芹等[13]的研究也表明，冷冻疗法可有效预防急慢性TIPN 的发生，并且减轻患者的心理痛苦。此外，Kanbayashi 等[14]发现，使用外科手套的压迫疗法和冷冻手套的冷冻疗法在预防TIPN 发生方面有相似的疗效。因此在进行紫杉烷类化疗药物治疗时进行冷冻疗法或压迫疗法是预防TIPN 的一种措施，可能提高治疗后的生活质量。但冷冻疗法的温度和方法有所差异，因此如何进行更高质量、更统一的冷冻疗法有待进一步研究。

近年来也有不少学者关注无线经皮神经电刺激和扰频器疗法在改善CIPN 患者症状方面的作用。其中Gewandter、Pachman 和Loprinzi 等[15-17]的相关研究发现，TENS 及扰频疗法可以改善患者的感觉症状，且扰频疗法效果更佳。Smith 等[18]将MC5-A 扰频治疗应用CIPN 患者中，发现真假刺激组之间没有显著差异。Wang 等[19]在研究中也发现，扰频器疗法和经皮电神经刺激等外周神经调节技术的疗效欠佳。美国癌症协会指出癌症相关的疼痛可以通过经皮神经电刺激改善[20]。但电刺激可能刺激癌症扩散，也有证据支持电刺激的抗癌活性[21]。综上，TENS 及扰频疗法的治疗有效性有待进一步研究，作为癌症疼痛或CIPN 治疗的标准诊疗有待商榷。

重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）作为一种无创性中枢干预技术在TIPN 患者的康复治疗中也有一定潜在效益。Got 等[22]发现，rTMS 治疗可明显降低目标肢体的疼痛和感觉障碍，但对于非目标肢体，疼痛未见明显改善，只有感觉障碍得到改善。显示了rTMS 在治疗CIPN 患者疼痛和感觉障碍中的潜力。Wang 等[19]评价了各种非侵入性神经调节技术在CIPN 中的安全性、可行性和有效性，发现非侵入性神经调节技术治疗是安全可行的。神经反馈和rTMS 等中枢神经调节技术则在缓解CIPN 相关的慢性疼痛和神经病理性症状方面具有巨大潜力，值得进一步探索。

4.2 运动治疗 近年来针对TIPN 患者的运动干预以平衡训练为基础的运动模式为主，也可联合或单独进行感觉运动训练、肌力训练、肌耐力训练及手灵巧性训练等。

Streckmam 等[23]的一项随机试验研究表明，感觉运动训练（SMT）在腱反射和FACT/GOG NTX 改善中起到作用，全身振动训练（WBV）则主要以改善疼痛症状为主。这两种干预措施对CIPN 患者症状的改善都是可行和安全的。感觉运动训练可有效预防和轻微改善TIPN 患者的姿势稳定的损失。Kneis 等[24]发现，CIPN 患者的姿势不稳定，可能与未充分利用本体感受信息有关，其在前后方向上有特定的缺陷以及闭眼时比睁眼时更明显的姿势摇摆，予以为期12 周的以平衡训练为主的运动干预可以改善这种本体感觉异常，改善姿势稳定性。Kneis 等[25]的另一项随机对照临床试验认为，耐力训练使两组患者的感觉症状都有减轻，平衡训练还额外改善了试验组患者的姿势控制。此外，通过对手或上肢的研究发现，运动干预可改善上肢力量，提高日常生活活动能力。Ikio 等[26]通过对CIPN 患者进行手部肌肉力量练习、手灵巧训练和感觉功能训练的干预，发现训练缓解了患者日常生活活动能力下降，手的疼痛症状也得到了改善。Lennart 等[27]的研究中针对干预组进行上肢和下肢的一般力量训练和热身耐力训练，以及基于平衡训练的感觉运动训练，最后研究发现中等强度的上肢力量训练可改善由TIPN 导致的上肢体力量缺失。因此认为，以平衡训练为主的运动干预是一种很有前景的策略，可结合感觉运动训练、上肢力量训练等形成一种多模式结合的运动方式，常规纳入接受神经毒剂治疗患者的治疗方案中，能更高效的改善TIPN 患者的感觉、运动功能，姿势控制等，对患者的功能恢复及生活质量提高更有益。

4.3 传统中医治疗 中医认为TIPN 是肿瘤患者正气已虚的基础上，加之风、寒、湿、毒、瘀等单个或多个内外邪作用，使皮毛肌肉经络失于濡养和（或）气血运行受阻，导致皮肤肌肉麻木不仁疼痛的综合征。

近年来研究表明，中医治疗在改善TIPN 症状方面也取得了一定疗效[28]。其中普通针灸、电针及针灸联合治疗对TIPN 患者的症状改善均有效。Iravani等[29]的一项研究表明，与药物相比，针灸组对治疗的总体满意度更高，治疗更加有效。Lu 等[30]对轻中度TIPN 患者的一项随机研究表明，对患者进行为期8周的普通针灸及电针治疗后其感觉症状及生活质量均有所改善。李园园等[31]的一项动物试验结果显示，低频电针可以使50%足底机械缩足反应阈值升高，能有效缓解TIPN 的机械痛痛觉过敏。杨静等[32]的研究发现，井穴放血联合针刺能明显改善TIPN 患者的症状，降低中医证候积分，改善周围神经毒性分级、生活质量评分和神经传导速度，还可提高甲钴胺治疗的疗效。此外中药治疗也对TIPN 患者症状改善有效。孙玲玲等[33]对以川芎为基础的中药复方进行了系统评价，表明以川芎为基础的中药复方可预防或治疗TIPN。赵芳等[34]的一项研究表明，TIPN 患者在常规护理措施基础上加用黄芪桂枝五物汤加味泡洗包治疗，试验组患者治疗总有效率、中医证候评分、周围神经毒性评分及焦虑抑郁评分均显著低于本组干预前和对照组同期评分。

5 讨 论

近年来，国内外学者对TIPN 患者从发病机制，功能障碍，评定量表，康复治疗等开展了多维度、多角度的研究并取得了一定成果，但尚未形成系统的康复诊疗方案。笔者总结有以下原因：（1）TIPN 的发病机制相对不明确，还需进一步研究追根溯源。（2）目前针对TIPN 患者的评估量表较多，各有优缺点，但针对TIPN 患者的最佳评估量表未达成共识，部分评估量表耗时较多，在繁重的临床工作压力下很难完成日常评估。因此需要我们不断优化筛选出最佳的评估工具。而且针对国内TIPN 患者的中文评定量表相关研究相对局限，上述评定量表在中国患者中的信度效度等评价指标有待进一步研究。（3）现有针对TIPN 康复干预的研究有一定局限性，比如样本量较少和测量结果不一致等原因。而且针对TIPN 患者的运动干预时间，运动负荷量，治疗频率等未形成统一意见，因此需要进一步扩大样本量，进行更详细的研究。综上笔者在此论述了TIPN 的康复研究进展，希望能促进系统康复诊疗方案或指南的早日形成。