血清脑肠肽与小儿厌食症相关性的研究进展

朱瑛杰 祝 峰 沈方方 滕懿群

厌食症是儿童常见的一种消化系统疾病，目前该病的发病机制尚不明确。现有研究表明，喂养方式不当、饮食习惯不合理及肠道菌群失调等诸多因素均能促进其发生发展[1]。近年来，脑肠轴在厌食症中所起的作用逐渐引起关注。有报道指出外周及中枢的脑肠肽分泌紊乱可影响食欲中枢的功能，进而影响摄食活动。目前，已发现的脑肠肽有60 余种[2]，广泛分布于大脑和胃肠道，作为连接两者之间的“桥梁”，起到信号传递的作用。本文选取了胃饥饿素、胰高血糖素样肽-1、酪酪肽、神经肽、瘦素等5 种近年发现且与厌食症相关的脑肠肽进行论述，以求找到有效防治厌食症的方法。

1 脑肠轴与小儿厌食症

小儿厌食症病因复杂，发病机制涉及多方面，大量研究表明，食欲中枢-脑肠轴-脑肠肽作为食欲调节网络在小儿厌食症的发病机制中有着重要意义[3]。脑肠轴是一种连接肠道和大脑的神经信号通路，当人体进餐时，肠道的信号会随着营养物质的涌入开启响应，相应信号率先传递到大脑中（主要位于下丘脑），大脑会对肠道衍生的信号进行整合，并调控食物的摄入、管理能量的消耗及维持葡萄糖稳态。

食欲的调节中枢主要位于下丘脑，下丘脑的弓状核（ARC）含有大量控制进食的神经元，既存在表达促阿片-黑素细胞皮质素原（POMC）和可卡因-苯丙胺调节转录肽（CART）等抑制食欲因子的神经元，也存在表达刺鼠相关肽（AGRP）和神经肽Y 等促进食欲因子的神经元。这些位于下丘脑的神经元，在外周激素信号的调控下，受到抑制或激发，最终起到改变食欲的作用[4]。此外，脑肠轴还能通过中枢神经系统、肠道神经系统和自主神经系统的神经-内分泌-微生物代谢网络来完成神经中枢和胃肠道的相互调控：当肠道信号通过脑肠轴作用于神经中枢时，神经系统会接收传入性食欲调节信号，并通过“下丘脑-垂体-肾上腺”轴调控胃肠道的蠕动和分泌，最终完成脑肠的双向调控[5]。

2 脑肠肽与小儿厌食症

2.1 促进食欲的脑肠肽

2.1.1 胃饥饿素 胃饥饿素是一种新发现的多肽类激素，在调节摄食行为中具有重要作用，它与受体结合后能激发食欲，并通过加强胃酸分泌和胃肠蠕动促进摄食，最终促进体重增长[6]。既往研究表明，胃饥饿素作为一种多效性激素在食物摄入、新陈代谢及儿童生长过程中发挥重要作用[7]。如Bernardoni 等[8]研究发现，低水平的胃饥饿素会造成患儿食欲下降和食物摄入减少，并诱使儿童发生厌食症。无独有偶，Stawerska 等[9]也认为胃饥饿素通过激活生长激素/IGF-1 轴后，能对儿童的体格发育有一定促进作用。

现有研究表明，胃饥饿素在人体内主要表现为两种分子形式：即酰基胃饥饿素和去酰基胃饥饿素。其中酰基胃饥饿素在增强食欲、促进胃肠活动和刺激胃酸分泌等方面发挥主导作用[10]。酰基胃饥饿素通过与NPY/AGRP/GABA 神经元表面的生长激素促分泌素受体（GHSR）结合，以及增加与其接触的兴奋性传入物与抑制性传入物的比例来提高NPY/AGRP/GABA 神经元的活性，当神经元被激活后，活化的NPY/AGRP/GABA 神经元能促进食欲的增长[11]。基于这种广泛的生理功能，已经有研究将外源性酰基胃饥饿素作为厌食症的新疗法进行开展，并且有研究证实静脉注射胃饥饿素可以减轻厌食症患者的胃肠道症状，增加饥饿感和每日能量摄入[12]。该研究结果证实了酰基Ghrelin 的治疗潜力。去酰基胃饥饿素的功能及受体目前尚未明确，仍需进一步的研究证实。

综上所述，胃饥饿素作为一种脑肠肽，能促进生长激素的分泌和食物的摄入，同时其在维持能量平衡及胃肠动力上也有一定的作用，作为新的厌食症的治疗靶点值得进一步的探索。

2.1.2 神经肽 Y 神经家族在中枢及外周水平对人体食欲及新陈代谢的调节均有相关，并且参与了脑肠交流，它包括神经肽Y、酪酪肽和胰多肽。

神经肽Y 是大脑中发现的最有效的促食欲肽之一，主要分布在中枢及周围神经系统，中枢性神经肽Y 在皮质，边缘和下丘脑区域最普遍，外周神经肽Y在交感神经系统中产生。神经肽Y 在人体中表现多种生物和生理作用，如参与调节神经内分泌和能量分泌，增加能量消耗、刺激食物摄取和促进胰岛素分泌，其促食欲作用主要由Y1 受体介导，Y5 受体也起一定作用[13]。现有的研究数据发现，神经肽Y 通过调节神经系统中的饱腹感信号，影响食物摄入量和能量平衡。动物研究表明，敲低下丘脑中神经肽Y 基因的表达，可以减少大鼠的食物摄入，改善其食欲亢进和肥胖[14]。Tyszkiewicz-Nwafor 等[15]临床研究发现，厌食症患者中的神经肽Y 含量明显低于健康对照组。符日明等[16]研究同样显示，神经肽Y 缺乏可能参加消化道疾病的发生发展过程，其研究结果发现小儿厌食症加重时，其血清神经肽Y 水平呈显著降低趋势；此外，该研究结果还认为，血清神经肽Y 与食物摄入量减少、消瘦、面色发黄偏暗、疲劳评分呈负相关（P＜0.05）。由此可见，调节人体内的神经肽Y 水平有助于控制人的食欲，从而调节体重。

先前的研究发现神经肽Y 受体系统在脑肠轴上发挥着重要的作用，并认为该系统是治疗脑肠轴疾病的有效靶点。现有研究指出增强神经肽Y 介导的合成代谢作用的药物在治疗厌食症和改善相关分解代谢等方面具有一定的临床效用[17]，这一结论也得到了大量临床研究支持。虽然现有神经肽Y 受体系统在脑肠轴中的治疗安全性尚未得到彻底评估，但未来作为治疗厌食症的一个重要切入点仍值得期待。

2.2 抑制食欲的脑肠肽

2.2.1 酪酪肽 酪酪肽是Y 神经家族中的另一种激素，由肠道细胞分泌，能够兴奋迷走神经传入纤维，促进饱腹信号传入孤束核，进而激活弓状核的POMC 神经元，抑制神经肽神经元达到抑制食物摄入[18]。既往研究认为酪酪肽作为食欲调节因子，具有降低食欲、减少能量摄入，减轻体重等功能[19]。然而有报道显示在厌食症患儿中酪酪肽浓度与健康儿童相比无明显变化[20]，但也有研究显示其浓度有所增加[21]。此外，还有研究指出酪酪肽浓度的变化与患儿所处于厌食症病程的阶段及其本身身体活动等因素有关[22]。因此，在厌食症患儿中，酪酪肽的浓度变化及相关的影响因素与厌食症发病机制的相关性等，这些问题仍需进一步的研究。

虽然酪酪肽在厌食症发病机制中的作用存在一定争议，但仍有大量动物试验及临床研究将其作为调节食欲、调控摄食、管理体重的重要靶点。研究发现酪酪肽被释放后，可被二肽激肽酶4 截断出现酪酪肽3-36，后者与Y2 受体选择性结合，可抑制神经肽Y 的促进食欲作用[23]。Koda 等[24]切断大鼠腹部迷走神经消除酪酪肽3-36 的厌食作用后，发现大鼠进食明显增加。最近的研究也表明外周输注正常餐后浓度的酪酪肽3-36 可显著降低食欲，33 h 内食物摄入量减少24%[25]。除此之外，已经研究人员提出了酪酪肽3-36 鼻喷雾剂作为新的抗肥胖疗法[26]。

目前，酪酪肽在治疗厌食症中的作用虽然尚处于探索中，但对其与其他脑肠肽相互作用的深入研究，抗酪酪肽血清治疗或将成为治疗厌食症的新方案。

2.2.2 GLP-1 GLP-1 是一种由肠道L 细胞产生的促胰岛素分泌肽，能延缓餐后胃排空，降低食欲，促进肝脏、肌肉、脂肪组织糖原合成，抑制能量的摄入[27]。GLP-1 由孤束核的GLP-1 神经元投射分泌，可与下丘脑腹内侧核神经元上的GLP-1 受体（GLP-1R）结合并传递饱腹信号来调节食欲[28]。资料显示中脑桥被盖的背侧被盖核（LDTg）表达GLP-1 受体，接收来自后脑、下丘脑和中脑核的轴突投影，神经肽系统可在其中显示调节能量平衡的作用，被确立为调节能量平衡、控制食物摄入及食欲行为的潜在枢纽。

近年来，大量研究报道了GLP-1 在食欲调控机制中的作用，David C 等[29]在饮食诱导肥胖的小鼠实验中显示GLP-1R 与胆囊收缩素受体-1（CCKR1）可协同作用，抑制小鼠的能量摄入和体重增长。Reiner等[30]研究了LDTg 中GLP-1R 的信号传导与能量平衡控制的相关机制，其数据证实了GLP-1 信号在能量平衡调控其的作用。Heruc 等[31]研究显示厌食症患儿血清中的GLP-1 与对照组相比含量较高，提示可通过检测GLP-1 表达水平来判断治疗疗效。鉴于GLP-1/GLP-1R 信号在脑肠轴调控食欲中的重要作用，可以推测GLP-1R 是治疗厌食症的重要靶点。Borner 等[32]研究了GLP-1/GLP-1R 信号传导在肝癌大鼠中的作用，发现将GLP-1R 拮抗剂exendin-9（Ex-9）长期递送到第四脑室可以缓解大鼠癌症厌食-恶病质综合征（CACS），同时将孤束核中GLP-1表达的基因敲低也可减弱CACS。因此，我们有理由认为GLP-1R 是针对疾病相关厌食/恶病质的靶向治疗的可能的研究目标。

2.2.3 瘦素 瘦素是一种重要的食欲和能量平衡调节肽，其由肥胖基因编码的167 个氨基酸组成，通过与下丘脑中的瘦素受体结合，可影响神经内分泌激素的分泌，从而引起食欲下降和机体能量消耗增加；还通过增加交感神经活动作用于中枢神经系统，激活脂肪细胞膜上的肾上腺素受体，将大量储存的能量转化为热量，减少身体脂肪，从而减轻体重[33]。因此，可以认为瘦素是一种抑制摄食的食欲调节肽。根据符日明等[16]对厌食症患儿外周血中瘦素含量的研究结果显示，与健康对照组儿童相比，厌食症组患儿外周血清中瘦素的含量更高，且与食物摄入量减少、消瘦、面色发黄偏暗、疲劳评分呈正相关（P＜0.05），这提示瘦素对厌食症的发生发展具有重要作用。然而肖满田等[34]的研究结果与其不同，该研究结果显示厌食症儿童的瘦素水平低于健康儿童，这与厌食症儿童体内脂肪含量的减少导致瘦素分泌的减少有关。因此，在患有厌食症的儿童中，食欲和身体脂肪含量的减少不是由血清瘦素的变化引起的，也就是说，LEP 水平的变化可能不是厌食症的原因，而是厌食症的结果。综上所述，瘦素的产生主要受到脂肪组织中储存的脂肪量的调节，在厌食症急性期，患有严重的蛋白质能量营养不良、消瘦症、或恶性营养不良的儿童中，瘦素水平会降低，而在诱导治疗的体重恢复期间，瘦素水平会上调，从最初的低瘦素血症转变成相对高瘦素血症只需要几周的时间，因此，在厌食症期间，瘦素的分泌长期不稳定，相对低瘦素血症和高瘦素血症都有可能发生。

不管是在临床表现还是治疗方面，瘦素在厌食症中均发挥着重要作用。对现有文献进行回顾后表明，重组人瘦素可能在促进体重恢复患者的月经周期恢复、减少严重多动患者的运动不安和预防慢性患者骨质疏松等方面具有治疗潜力[35]。同时，也可通过监测瘦素水平来评估厌食症患者体重维持情况。表明其在联合治疗厌食症患者中可发挥一定作用。

综上所述，不同脑肠肽与厌食症的发生发展之间存在密切关系，其纵横交错的信号传导通路共同构成了复杂的食欲调节网络，因此，脑肠肽的研究是未来食欲调节研究的关键，同时通过对脑肠肽的研究，能够更加有针对性地寻找治疗厌食症的突破点。

3 小结与展望

厌食症患儿脑肠肽的表达水平会发生变化，同时因调节食欲的靶点众多，且不同脑肠肽的信号传导通路之间存在一定的交叉，可以看出食欲调节及厌食症发病机制的复杂性。当前研究已证实在厌食症患儿中胃饥饿素、神经肽Y、酪酪肽、GLP-1、瘦素等胃肠激素会出现相应的变化，同时这些指标的表达与小儿厌食症的发生发展及治疗密切相关，如何有效利用这种变化来探寻厌食症的发病机制，以及防治小儿厌食症的发生是未来的研究重点。