神经内分泌肿瘤发病的代谢危险因素

张 婕， 毕宇芳

（上海交通大学医学院附属瑞金医院内分泌代谢科 上海市内分泌代谢病研究所国家代谢性疾病临床医学研究中心（上海） 国家卫健委内分泌代谢病重点实验室上海市内分泌肿瘤重点实验室，上海 200025）

神经内分泌肿瘤 （neuroendocrine neoplasm,NEN）是一类罕见的肿瘤，起源于肽能神经元和神经内分泌细胞，并表达神经内分泌标志物。 这些肿瘤可发生于全身各个部位，其中最常见的是消化系统（约70%）和呼吸系统（25%～30%）[1-2]。 NEN 大多是散发性，但也可能具有遗传性，与多发性内分泌腺瘤病1 型 （multiple endocrine neoplasia type 1,MEN1）等综合征相关[3]。 根据Ki67 指数、有丝分裂计数和分化程度的评估，NEN 可大致分为高分化的神经内分泌瘤（neuroendocrine tumor, NET）和低分化的神经内分泌癌（neuroendocrine cancer, NEC）[4]。大多数NEN 的免疫组织化学检测结果显示典型的神经内分泌标志物，如嗜铬粒蛋白A 和突触素[5]。一些NEN 被认为具有功能性， 可以分泌胃泌素、胰岛素、胰高血糖素和血管活性肠肽等激素，导致特征性的临床综合征[6]。 此外，NEN 还可能保留神经内分泌细胞产生和分泌5-羟色胺的能力， 引发腹泻、外周血管扩张、支气管收缩和心血管病等特征性综合征，即类癌综合征[5,7-8]。 手术是该疾病可行的最佳选择， 局部疾病的5 年生存率为78%～93%， 转移性疾病的5 年生存率为19%～38%[7,9]。然而，对于局部晚期或转移性疾病，手术治疗并不能有效根治， 此时可以采用广泛的全身治疗手段，包括生长抑素类似物（somatostatin analog，SSA）、 分子靶向治疗 （如依维莫司和舒尼替尼）、 肽受体放射性核素治疗 （peptide receptorradionuclide therapy，PRRT）和化疗（如卡培他滨和替莫唑胺）。

虽然目前一些流行病学研究对NEN 的发病率进行了描述，但由于难以获取重要且清晰的数据进行分析，并且罕见肿瘤风险因素的证据本身就面临着重大挑战， 对于NEN 来说尤为如此。 在肿瘤领域，NEN 是一缺乏参考标准和研究资金的领域，因此导致关于NEN 危险因素的研究数量有限[10]。 目前， 针对NEN 危险因素分析的研究主要采用病例对照设计，并且几乎都在欧美国家进行。 这些研究指出，一些危险因素可能与NEN 的发生相关，包括任何肿瘤家族史、吸烟和饮酒习惯、高体质量指数（body mass index, BMI）、肉类或脂肪摄入量、某些慢性疾病史（如糖尿病）以及一些职业暴露[11-19]。 需要注意的是，由于NEN 的罕见性和研究限制，对其危险因素的了解仍有待进一步研究和确认。 此外，由于不同地区、不同人群的差异以及其他潜在的影响因素，需要更多大规模、多中心的研究来加深对NEN 危险因素的认识。

在中国，肥胖、糖尿病、脂质异常等代谢性疾病的患病率逐年上升，并与冠心病、肿瘤和全因死亡率之间存在显著关联。作为一种特殊罕见的肿瘤性疾病，NEN 近年来的患病率也有所增加， 部分原因是肿瘤筛查和NEN 分类的改进[1,7,20-21]。 一项针对美国65 971 例NEN 患者的调查研究发现，经过年龄调整后，NEN 的发病率增加了6.4 倍，达到每6.98 例/10 万人[1]。 此外，一些流行病学数据显示，某些代谢因素与特定部位的NEN 密切相关。 例如，糖尿病和肥胖与胃肠胰内分泌系统（gastro-entero-pancreatic，GEP）的NEN 发展存在关联，而胆囊功能受损（如胆结石和胆囊切除术）与小肠NEN 有关[22-23]。

确定NEN 可能改变的危险因素非常重要，这与疾病的筛查、预防和预后评估密切相关。因此，肥胖、 血糖和血脂等常见可控代谢因素对NEN 的发生和发展是否会产生影响已经引起了临床医师的格外关注。 下文将通过循证医学数据简要探讨肥胖、糖尿病/高胰岛素血症和脂质改变与NEN 之间的相关性。

糖尿病/高胰岛素血症与NEN

在Capurso 等[16]的病例对照研究中，针对散发性胰腺NEN 患者， 发现近期糖尿病不仅是肿瘤形成的独立危险因素，而且还影响肿瘤的发展。 研究还发现，2 型糖尿病与肺类癌胸膜浸润频率的增加也存在相关性[24]。 此外，一项针对美国740 例NEN患者的病例对照研究也发现， 糖尿病是胃NEN 的一个重要危险因素， 尤其对女性影响更为显著[11]。在另一项单中心的病例对照研究中， 对比了96 例分化良好的GEP-NET 患者和96 名来自一般人群的匹配对照， 发现GEP-NET 患者的空腹血糖显著高于对照人群[25]。 然而，目前针对糖尿病及血糖与NEN 相关性研究结果并不一致。 另一项由Pyo 等[26]进行的回顾性病例-对照研究发现， 糖尿病并不是直肠NEN 的独立危险因素， 与非糖尿病组患者相比，糖尿病组患有直肠NEN 的优势比（95%置信区间）为0.943（0.347～2.566），导致这一阴性结局可能与该研究中糖尿病组直肠NEN 患者数量过低有关。 在该病例-对照研究中，总直肠NEN 为102 例，其中非糖尿病组98 例，糖尿病组仅4 例，由于糖尿病组直肠NEN 患病率过低， 使得在计算优势比时统计学效能较低，且95%置信区间较广，容易产生偏倚。其次，该研究为回顾性研究，不能较为准确推断糖尿病和直肠NEN 的患病孰先孰后，因此，需要病例数更大的前瞻性人群去探讨糖尿病与NEN 的因果关系。

众所周知， 葡萄糖水平升高是反映糖尿病患者疾病严重程度的临床主要代谢指标， 体内的高糖状态是目前已确定的、 导致体内多种肿瘤发生的重要危险因素，NEN 也不例外。 另外，胰岛素抵抗和胰岛素相对缺乏也是糖尿病发生、 发展的病理生理学基础，因此，体内胰岛素水平可能参与肿瘤的发生。 由此推断， 除高糖状态外， 糖尿病与NEN 相关的可能机制之一是体内高胰岛素血症状态， 因为该状态可以通过促进肿瘤细胞的有丝分裂特性来促进肿瘤生长[27]。 此外，一些具有内分泌功能的NEN， 如胰高血糖素和生长抑素瘤，可以诱导高血糖，并与更高的糖尿病发病率相关；另外，某些NEN 的治疗方法，如SSA 和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白 （mammalian target of rapamycin，mTOR）抑制剂，也可能导致糖代谢障碍和胰岛素抵抗[28]。

肥胖与NEN

许多研究表明，肥胖本身将导致肿瘤风险的增加，其可能机制包括胰岛素抵抗、体内较高的胰岛素样生长因子、内源性类固醇的产生、慢性炎症状态。 NEN 作为肿瘤的一种特殊类型，其发病同样也受到肥胖的影响。在进行减重手术前的常规内镜评估中，多次观察到胃NEN 的发生率显著增加，肥胖患者为0.23%～0.358%， 而普通人群仅为0.001%～0.002%。从机制上讲，这可能与胃NEN 相关的胃萎缩和G 细胞增生的增加有关[29-33]。研究也表明，幽门螺杆菌的定植通过诱导多种信号通路导致萎缩性胃炎和肠嗜铬蛋白样细胞增生与胃NEN 的发生有关[34]。 此外，在Santos 等[25]的研究中，向心性肥胖被报道为分化良好的GEP-NET 的危险因素。Leoncini 等[35]对NEN 的危险因素进行了荟萃分析，其中3 个病例对照研究中有2 个表明BMI 与胰腺NEN 相关，调整后的总效应值为1.37（95%置信区间：0.25～7.69,P＜0.001）。

尽管观察到肥胖是NEN 的危险因素， 但同时也确定NEN 与导致体重增加的营养状况变化有关。 实际上，与一般人群相比，GEP-NEN 患者的整体营养状况较差[36]。 在某些情况下，体重增加也可能是内分泌活性NEN 的生物学后果， 而不是肿瘤发生的危险因素。 首先，有报道称肺促肾上腺皮质激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH）的异位分泌会导致库欣综合征及相应的体重增加[37-39]。 有研究报道在918 例GEP-NET 和胸椎NET 中， 异位ACTH 分泌发生率3.2%，并与患者生存率较差相关[40]。 在这些情况下，通过手术切除等明确治疗措施可减轻体重。 其次，胰岛素瘤也是一种罕见的肿瘤，患者在试图通过过量摄入食物来缓解低血糖症状时，体重会进行性增加[41-42]。 再次，还存在一种罕见且复杂的小儿疾病，称为下丘脑功能异常、通气不足和患有自主神经调节异常 （rapid-onset obesity with hypoventilation, hypothalamic dysfunction, and autonomic dysregulation，ROHHAD）综合征，该综合征仅在儿科人群中报道，通常最初表现为体重迅速增加，并且由于中枢呼吸驱动功能受损，可能迅速导致呼吸困难。 ROHHAD-NET 患者通常表现为神经嵴源性肿瘤，例如神经节神经瘤[43]。 因此，在未来研究肥胖与NEN 之间的相关性时， 需要特别关注这种关系是否具有因果关系， 并排除由NEN 引起的潜在体重变化的影响。

脂代谢异常与NEN

脂质代谢异常与癌症之间的关系被广泛认可，并得到了体外研究的支持。 在肿瘤中，脂质稳态参与调节新生血管形成，尤其是胆固醇代谢和胆固醇氧化产物氧甾醇。氧甾醇能够直接促进肿瘤细胞生长，间接降低抗肿瘤免疫反应，并抑制树突状细胞向淋巴器官的迁移，从而促进肿瘤生长[44]。 因此，脂质被认为是肿瘤发展的潜在危险因素。 然而，迄今为止， 只有少数研究评估了脂质改变在NEN 中作为危险因素的作用。

一项前瞻性研究包括60 例小肠腺癌患者和80 例小肠NEN 患者， 旨在评估肉类和脂肪摄入与肿瘤发展的关系[45]。 该研究进行了8 年随访，发现总脂肪摄入量最高的组别人群患小肠NEN 的风险高于最低组别人群。 此外，对连续数据的分析结果证实了饱和脂肪摄入量与小肠NEN 之间的显著相关性。 胆固醇通过生成胆汁酸可以诱导DNA 损伤释放活性氧，被认为是其中的潜在机制之一[46]。 在一项韩国的回顾性病例对照研究中，以102 例直肠NEN 患者作为病例，以韩国三星医疗健康促进中心的52 583 名接受结肠镜常规检查的健康者作为对照， 发现直肠NEN 患者的胆固醇水平明显高于健康对照组[26]。 另一项横断面观察性病例对照研究纳入109 例1 级或2 级的GEP-NEN 患者和109 名与之年龄、性别和BMI 匹配的健康受试者，结果显示GEP-NEN 患者的总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平明显高于对照组（P＜0.001），而高密度脂蛋白胆固醇则低于对照组（P=0.034）[47]。 另外，一项多中心的病例对照研究纳入148 例GEP-NEN 患者和210 例与之匹配的甲状腺癌患者作为对照， 分析GEP-NEN 的潜在危险因素。 研究发现， 在GEPNEN 患者中， 高甘油三酯血症的比例高于对照组（24.3%比13.8%，P=0.011）[48]。

对于一些具有内分泌功能的NEN，如嗜铬细胞瘤或副神经节瘤 （pheochromocytoma and paraganglioma, PPGL），也有研究评估了这些患者的脂质水平。 一项回顾性研究纳入54 例PPGL 患者，观察术前和术后脂质水平，评估儿茶酚胺与脂质水平之间的相关性[49]。 该研究发现，46%的患者存在高脂血症；94.4%的患者术前血清和尿肾上腺素水平升高，与总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平升高相关；有趣的是，手术切除PPGL 后，总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平有所改善。尽管目前的研究不能确定脂质改变与PPGL 之间的因果关系， 但对PPGL 患者的血脂进行筛查和监测似乎是一种合适的临床评估和预后手段。 需要注意的是，以上提到的脂质改变作为NEN 危险因素评估的循证医学证据主要来自于回顾性研究，并且主要集中在特定类型的NEN，如GEP-NEN。 因此，目前还不能准确确定脂质改变与NEN 之间的因果关系。 尽管如此，目前的研究数据揭示了脂质改变与NEN 的相关性，并表明血脂改变在怀疑诊断NEN 和预后评估方面可能起到一定的协助作用。

综上所述，循证医学数据显示，糖尿病、肥胖和高脂血症等代谢异常将增加NEN 的患病风险，然而，由于NEN 属于罕见肿瘤性疾病，因此，通过高质量的前瞻性研究去探究其相关性的难度颇高。目前的研究结果大多为回顾性病例-对照研究， 无法探究这些危险因素与NEN 之间确切的因果关系。其次，从临床出发，探究疾病发生的危险因素最主要目的是为了做好疾病的预防和管理，以期通过危险因素的控制降低疾病的发生风险。针对目前的研究结果，期望能通过控制体重、维持血糖水平、改善异常脂代谢以及采用健康的饮食习惯来降低患NEN 的风险。 最后，希望未来有高质量的前瞻性人群研究去探索更多NEN 相关的危险因素， 并从机制上深入研究其与NEN 之间的关联， 以期为患者提供更好的预防和治疗方案。