肺癌初诊患者血液高凝状态的临床特征分析

夏 之，肖 锏，戴 倩

[1.湖南省人民医院（湖南师范大学附属第一医院）肿瘤科，湖南 长沙 410005；2.中南大学湘雅医院老年医学科，湖南 长沙 410008；3.中山大学附属第五医院全科医学科，广东 珠海 519000]

肺癌为最常见的恶性肿瘤，血栓栓塞是肺癌患者早期死亡与全因死亡率升高的独立危险因素。早在1865年就有学者提出恶性肿瘤发生早期即可出现凝血障碍，导致血栓形成；后续研究表明，发生深静脉血栓的人群中，约2.5%的患者在6 个月内确诊肿瘤，表明血栓可发生在肿瘤早期，甚至确诊之前[1]。血液高凝状态也称为血栓前状态，表现为在无出血的情况下血液凝固或过度凝固的病理状态，是血栓形成最常见的原因。恶性肿瘤是导致血液高凝状态的独立危险因素，几乎20%的新发深静脉血栓和恶性肿瘤相关[2]。机体对肿瘤导致的炎症、坏死等微环境病理变化，以及对肿瘤治疗措施的反应均可成为高凝状态的激发因素。肺癌是血栓发生率最高的实体肿瘤之一，患者易伴有凝血异常，早期即可表现为高凝状态，约8%的患者在确诊肺癌的1年内出现血栓栓塞[3]，导致患者体能状态下降，甚至直接危及生命。此外，高凝状态能影响肿瘤的增殖与转移，导致炎症细胞因子、促血管生成因子等表达紊乱，增强肿瘤侵袭性，对肿瘤的控制可产生不良的远期影响[4]。然而，临床诊疗中更强调对血栓的及时发现与治疗，容易忽视血栓前的高凝状态。因此，通过探索合并血液高凝状态的肺癌患者的临床特点，早期识别血液高凝状态并及时干预，预防血栓的形成，对于改善肺癌患者的预后有重要的临床意义，基于此开展本研究，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料回顾性分析2017年3月至2019年2月中南大学湘雅医院311 例首次确诊为肺癌患者的临床资料，根据高凝状态诊断标准分为高凝组（213 例）、非高凝组（98 例）。高凝状态评估标准[5]：①血酶原时间（PT）缩短>3 s；②活化部分凝血活酶时间（APTT）缩短>3 s；③纤维蛋白原（FIB） > 0.5 g/L；④D-二聚体（D-D） > 300 μg/L；⑤凝血酶时间（TT）缩短>3 s。上述凝血指标中出现两项或两项以上者即可诊断为血液高凝状态。纳入标准：①首次通过组织病理学或细胞学诊断证实为肺癌，且符合《肺癌实用指南》[6]中的相关诊断标准，高凝组患者同时符合高凝状态的评估标准；②病历资料完整；③所有病例入选前均未接受过手术、放疗、化疗、靶向治疗等抗肿瘤治疗；④所有病例2 个月内不曾接受抗血小板、抗凝、抗纤溶、凝血等治疗。排除标准：①合并其他肿瘤；②合并血液系统疾病；③肝、肾功能严重不全。本研究已经过中南大学湘雅医院医学伦理委员会批准。

1.2 研究方法①临床病理特征。统计并比较两组患者性别、年龄（＜60 岁， ≥ 60 岁）、吸烟史、肺癌病理类型[非小细胞癌（腺癌、鳞癌）、小细胞癌、其他]、肿瘤TNM 分期[7]（Ⅰ/Ⅱ期，Ⅲ/Ⅳ期）、是否发生远处转移、合并症（高血压、糖尿病、冠心病）、是否有并发症（胸腔积液）、美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分[8]（≤ 2 分，>2 分）及分值（ECOG 评分标准：0 分：活动能力完全正常，与起病前活动能力无任何差异；1 分：能自由走动及从事轻体力活动，包括一般家务或办公室工作，但不能从事较重的体力活动；2 分：能自由走动及生活自理，但已丧失工作能力，日间不少于一半时间可以起床活动；3 分：生活仅能部分自理，日间一半以上时间卧床或坐轮椅；4 分：卧床不起，生活不能自理；5 分：患者死亡）。②实验室指标。采集所有患者空腹静脉血5 mL，通过血细胞自动分析仪（深圳迈瑞医疗有限公司，型号：BC-5000）检测红细胞计数、白细胞计数、血小板计数，采用全自动生化分析仪（深圳迈瑞医疗有限公司，BS-280）检测白蛋白含量，采用全自动凝血分析仪（北京众驰伟业科技发展有限公司，型号：XL-3200）检测凝血功能指标。

1.3 观察指标①单因素分析。统计两组患者初次入院时临床病理特征、 ECOG 评分、实验室指标，并进行单因素分析。②多因素Logistic 分析。以肺癌患者是否并发血液高凝状态为因变量，将单因素分析结果中差异有统计学意义的指标作为自变量，纳入多因素Logistic 回归模型分析，筛选肺癌患者合并血液高凝状态的影响因素。

1.4 统计学方法采用SPSS 23.0 统计学软件分析数据，计数资料以[ 例(%)] 表示，采用χ2检验；计量资料经S-W 法检验证实符合正态分布且方差齐，以(±s)表示，采用t检验；影响因素分析采用多因素Logistic 回归分析。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床病理特征比较311 例患者中高凝组有213 例（68.49%），非高凝组98 例（31.51%）。单因素分析结果显示，高凝组中肿瘤TNM 分期为Ⅲ/Ⅳ期、发生远处转移、有胸腔积液患者占比均高于非高凝组，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表1。

表1 两组患者临床病理特征比较[ 例(%)]

2.2 两组患者ECOG 评分比较高凝组ECOG 评分>2 分患者占比高于非高凝组；且高凝组患者ECOG 评分高于非高凝组，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表2。

表2 两组患者ECOG 评分比较

2.3 两组患者实验室指标比较高凝组患者红细胞计数、白蛋白均低于非高凝组；白细胞计数、血小板计数均高于非高凝组，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表3。

表3 两组患者实验室指标比较( ±s)

表3 两组患者实验室指标比较( ±s)

组别例数红细胞计数(×1012/L)白细胞计数(×109/L)血小板计数(×109/L)白蛋白(g/L)高凝组2134.28±0.048.47±0.26275.30±6.8936.79±0.33非高凝组 984.58±0.056.60±0.19205.30±6.3640.02±0.33 t 值56.64763.77285.23780.188 P 值＜0.05＜0.05＜0.05＜0.05

2.4 肺癌初诊患者合并血液高凝状态的多因素Logistic回归分析以肺癌患者是否合并血液高凝状态为因变量，将单因素分析结果中差异有统计学意义的指标作为自变量，纳入多因素Logistic 回归模型分析。结果显示，发生远处转移、血小板计数升高均是肺癌患者出现血液高凝状态的独立危险因素，白蛋白升高为其保护因素，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表4。

表4 肺癌初诊患者合并血液高凝状态的多因素Logistic 回归分析

3 讨论

血栓形成与肿瘤所致的血液高凝状态直接相关，在患者确诊早期甚至确诊前即可出现，本研究通过对初诊肺癌患者的多项临床病理指标进行分析，研究肺癌患者合并高凝状态的临床特点，以期为临床诊疗中高凝状态的识别及血栓形成的预防提供参考。恶性肿瘤是高凝状态的危险因素，肿瘤细胞通过释放细胞因子，激发凝血功能紊乱及血液高凝状态。高凝状态至今没有明确的诊断标准，既往研究及临床实践中更侧重于血栓的发现与干预，对高凝状态的研究有限。

本研究中，高凝组中肿瘤分期为Ⅲ/Ⅳ期、发生远处转移、有胸腔积液、ECOG 评分>2 分的患者占比均高于非高凝组；且高凝组患者ECOG 评分高于非高凝组，说明高凝组肺癌患者的肿瘤进展程度较非高凝组更高，晚期患者更易伴随血液高凝状态形成。既往研究表明，肿瘤进展与血栓形成之间存在相互促进关系，肿瘤细胞可促进血栓形成，而血栓所致的微环境变化可加速肿瘤的进展，局限晚期及合并转移的患者肿瘤负荷更大，分泌更多的细胞因子，继发凝血异常增加了血栓形成的风险[9]。局限晚期肿瘤和远处转移与血栓风险增加显著相关，肿瘤晚期转移是肿瘤相关血栓形成的独立预测因子[10]。本研究中肿瘤分期为Ⅲ/Ⅳ期及远处转移患者合并高凝状态的占比显著增高，表明更易形成血液高凝状态，解释了更高的血栓风险。胸腔积液是肺癌胸内转移常见并发症，有文献表明，胸腔积液是肺癌患者发生静脉血栓的危险因素[11]，本研究则进一步发现合并胸腔积液与血栓形成前的高凝状态相关，这可能与渗出性胸腔积液中各种炎症细胞刺激胸膜分泌组织因子有关，可激活凝血及纤溶作用。此外，随着ECOG 评分的增高，肺癌患者出现高凝状态的风险越高，ECOG 评分越高意味着患者体能状况越差，卧床时间延长使血流动力学发生改变，更容易形成血栓[12]。

既往研究论证了贫血、白细胞计数及血小板计数升高与血栓风险的相关性[13]。肿瘤细胞通过自分泌及旁分泌作用，能产生大量的细胞因子，引起血液指标改变，临床常见继发性血小板及白细胞升高，血小板及白细胞的增高可能增高血液黏稠度，促使血液瘀滞，有利于血栓的形成 ；肿瘤所致的消耗状态及恶病质，常导致低蛋白血症，表现为患者血浆白蛋白降低，使血浆胶体渗透压下降，血液内的水分往组织液中转移，可引起血液浓缩及组织微循环障碍继发血液高凝状态；此外，低蛋白血症的患者常合并乏力、营养不良、水肿、长期卧床，可加剧血液高凝状态[14-15]。本研究中，高凝组患者红细胞计数、白蛋白均低于非高凝组；白细胞计数、血小板计数均高于非高凝组，说明肿瘤继发的血液常规及生化指标的变化可能是高凝状态的临床早期预测指标。

另外，本研究多因素Logistic 回归模型分析结果显示，发生远处转移、血小板计数升高均是肺癌患者出现血液高凝状态的独立危险因素，白蛋白升高为其保护因素。分析其原因，远处转移患者的荷瘤量往往更高肿瘤细胞播散后可能导致的更广泛的分泌效应，对机体内环境稳态更具有破坏力[16]。这也提示在临床诊疗中，通过积极开展全身系统治疗及局部放疗对控制远处转移病灶，可能对改善血液高凝状态带来潜在获益；血小板计数升高，直接与肿瘤负荷增强有关，往往是晚期肿瘤患者伴随的临床特征；白蛋白是人体血浆中最主要的蛋白质，能够维持血浆渗透压，并可参与多种营养物质、激素及药物相结合，其水平升高，可改善肺癌患者的营养状况，避免出现高凝状态[17]。因此，临床需定期对患者进行血常规及营养评估，及时对肿瘤患者营养情况及恶病质状态进行对症支持治疗，可能有利于早期识别及干预血液高凝状态。

综上，高凝状态在肿瘤初诊时就可能已发生，对高凝状态的及时识别应贯穿肺癌筛查及诊疗的始终。本研究表明，肺癌患者出现血液高凝状态受到多种因素的影响，肿瘤TNM 分期为Ⅲ/Ⅳ期、发生远处转移、并发胸腔积液、血小板计数及白细胞计数升高、红细胞减低、低蛋白血症可能是肺癌患者合并血液高凝状态的临床特征；且发生远处转移、血小板计数升高均是肺癌患者出现血液高凝状态的独立危险因素，白蛋白升高为其保护因素，以上多种因素在肺癌患者初次诊疗中就需予以足够重视。而本研究样本量相对较小，后续更适合扩大样本量后行亚组分析。此外，本研究入组病例来自单中心，存在选择性偏倚，不能完全客观地反映肺癌高凝状态患者的临床特点，结论仍需多中心数据验证。