肿瘤标志物联合临床指标对局部进展期直肠癌新辅助放化疗敏感性的评估应用研究

王桂林

（上海四一一医院放疗科，上海 200083）

当前，随着我国多学科治疗理念的不断发展，直肠癌的治疗已经从单一学科治疗，逐渐转变为放疗、肿瘤内科及肿瘤外科等多学科治疗的模式。在该病治疗过程中，全直肠系膜切除术已逐步成为该病首要的治疗方式。手术治疗联合新辅助放化疗支持方式应用可降低患者术中癌症转移率，提升患者术后保留肛门括约肌的能力，进而降低患者自身的术后并发症发生风险，提升患者生活质量[1]。在多年的临床中发现，并非每位患者对新辅助放化疗治疗的敏感度都是一致的，对新辅助放化疗治疗敏感的患者，在治疗时可采取器官保留策略，而对于新辅助放化疗治疗不敏感的患者，在接受该项治疗后，疾病可能还会继续进展，这不仅耽误了患者最佳的治疗时机，还可能增加患者治疗时的相关不良反应[2]。因此，若是能够早期评估患者对新辅助放化疗的敏感度，则利于为患者制定个性化的治疗方案，对提升患者的治疗效果及远期生活质量都是有利的。对此，本研究旨在探讨影响局部进展期直肠癌新辅助放化疗敏感性的相关因素，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料回顾性分析上海四一一医院2018年1月至2023年6月收治的98 例局部进展期直肠癌新辅助放化疗患者的临床资料。纳入标准：①符合《实用结直肠癌外科学》[3]中直肠癌的相关诊断标准；②治疗前经过肠镜活检并最终确认为局部进展期直肠癌；③入组前均未进行直肠癌手术治疗。排除标准：①临床资料缺损或不完善；②入组前5年内存在多发癌症。本研究经过上海四一一医院医学伦理委员会批准。

1.2 研究方法

1.2.1 新辅助放疗 患者保持俯卧位，并固定体膜，进行CT 定位扫描；扫描范围从上至第4 腰椎处，下至坐骨结节下3 cm 处。将扫描后所获取图像传入到放疗计划系统。根据MRI 扫查图像画出靶区。最终根据靶区计算结果设置放疗方案：临床靶区（CTV）左右外放7 mm，上下外放5 mm，腹部外放5 mm，背部方向外放10 mm。处方剂量：95%～97%计划靶区（PTV）， 50 Gy/25 f， 5 d/周，休息2 d 后继续治疗，持续干预5 周。

1.2.2 同步化疗 选取化疗药物卡培他滨片（上海罗氏制药有限公司，国药准字H20073024，规格：0.5 g/片），根据患者体表面积不同酌情给药，标准为1650 mg/（m2·d），将药物分2 次口服，5 d/周，休息2 d 后继续治疗，持续口服5 周。干预时出现2 级以上不良反应，则需根据说明书调整用药剂量，或是停止用药。

1.2.3 分组方法 术前按照AJCC 第八版的4 级评分标准对肿瘤退缩进行分级评估，0 分（完全缓解）：无存活癌细胞；1 分（接近完全缓解）：单细胞或罕见的小组癌细胞；2 分（部分缓解）：肿瘤残留，肿瘤明显消退，但多于单个细胞或罕见的小肿瘤细胞群；3 分（缓解不良或无缓解）：肿瘤残留广泛，无明显肿瘤消退[4]。评分为0、1、2分纳入病理消退明显组（40 例）；评分为3 分纳入病理消退不明显组（58 例）。

1.2.4 资料收集 收集所有患者年龄、性别、放化疗前N分期[5]（cN0 或cN+）、放化疗前T 分期[4]（cT3 或cT4）、放化疗结束至手术间隔时间（＜8 周或≥ 8 周）、肿瘤最长径（＜5 cm 或≥ 5 cm）、癌胚抗原（CEA）水平、肿瘤侵犯肠壁周径（＞1/2 或≤ 1/2）及肿瘤分化程度（低分化或中高分化）。采集患者空腹肘静脉血5 mL，离心（转速3000 r/min，时间10 min），取得血清，使用全自动生化分析仪（深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司，粤械注准20212220570，规格：BC-7500[B]CS）检测患者CEA水平。

1.3 观察指标①单因素分析。统计所有患者的临床资料，并对病理消退明显组和病理消退不明显组患者的临床资料进行单因素分析。②多因素分析。将单因素分析中差异有统计学意义的变量纳入多因素Logistic 回归分析模型，筛选出影响局部进展期直肠癌新辅助化疗敏感的影响因素。

1.4 统计学方法应用SPSS 26.0 统计学软件分析数据，计数资料以[ 例(%)]表示，采用χ2检验；计量资料经S-W法检验证实均符合正态分布，以(±s)表示，采用t检验；采用多因素Logistic 回归分析筛选局部进展期直肠癌新辅助放化疗的敏感因素。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 局部进展期直肠癌新辅助放化疗敏感性的单因素分析病理消退不明显组放化疗前N 分期为cN+、放化疗前T 分期为cT4、肿瘤最长径≥ 5 cm、CEA>5 ng/mL、放化疗结束至手术间隔时间＜8 周、肿瘤分化程度低分化的患者占比较病理消退明显组更高，差异均有统计学意义（均P＜0.05）；两组患者年龄、性别、肿瘤侵犯肠壁周径组间经比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表1。

表1 局部进展期直肠癌新辅助放化疗敏感性的单因素分析[ 例(%)]

2.2 局部进展期直肠癌新辅助放化疗敏感性的多因素分析多因素Logistic 回归分析结果显示，放化疗前N 分期为cN+、放化疗前T 分期为cT4、放化疗结束至手术间隔时间＜8 周、肿瘤分化程度为低分化、肿瘤最长径≥ 5 cm、CEA>5 ng/L 均为影响局部进展期直肠癌新辅助放化疗敏感性的危险因素，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表2。

3 讨论

术前对局部进展性直肠癌患者进行新辅助放化疗支持，通过直肠系膜全切除手术方式，可根治性切除，术后局部复发率大幅度降低、提高肛门括约肌保留与肿瘤局部控制，为患者带来更好的远期生存获益[6]。本次研究根据新辅助放化疗患者机体病理症状消退程度不同，对患者进行了分组研究，单因素分析结果中，病理消退不明显组放化疗前N 分期为cN+、放化疗前T 分期为cT4、肿瘤最长径≥ 5 cm、CEA>5 ng/mL、放化疗结束至手术间隔时间＜8 周、肿瘤分化程度低分化患者占比较病理消退明显组更高。

本研究进一步进行了多因素Logistic 回归分析，结果显示，放化疗前N 分期为cN+、放化疗前T 分期为cT4 是影响患者局部进展期直肠癌新辅助放化疗敏感性的影响因素（OR=6.215、4.328）。分析其原因为，进展期临床N分期、T 分期是局部进展期直肠癌新辅助放化疗后效果的重要预后因素，也常与肿瘤大小有关；而肿瘤大小影响肿瘤细胞的放化疗生物学效果，这可能部分解释了临床N 分期、T 分期与肿瘤退缩分级之间的关系；另外肿瘤分期越高表明肿瘤侵入深度更深或转移性更强，廖中凡等[7]研究也证明临床分期与病理学消退存在显著相关性。手术间隔时间一直是临床关注重点，目前尚没有明确新辅助放化疗后最佳手术时间间隔，本研究中，放化疗结束至手术间隔时间＜8 周是影响患者局部进展期直肠癌新辅助放化疗敏感性的因素（OR=4.797）。新辅助放化疗至手术间隔时间短肿瘤尚未出现退缩，肿瘤体积缩小不明显，目前美国国家综合癌症网络（NCCN）指南推荐长程放化疗至手术的间隔时间为5～12 周，局部放化疗有一个迟发效应，能使肿瘤进一步退缩、体积缩小，甚至于肿瘤完全消失；这也是等待较长时间的主要优点，进而有助于切除率提高，甚至使患者无需手术[8]。

本研究中，肿瘤分化程度为低分化、肿瘤最长径≥ 5 cm、CEA>5 ng/L 是患者局部进展期直肠癌新辅助放化疗敏感性的影响因素（OR=4.568、4.600、6.862）。肿瘤分化程度是指肿瘤细胞接近正常细胞程度，分化程度越低，恶性程度越高，患者化疗后病理消退情况普遍不佳。肿瘤侵犯范围和占肠腔周径的比例不同是病灶大小影响疗效的重要原因。有研究认为，新辅助放化疗后发生病理消退的可能性可使用术前肿瘤大小及占肠腔比例预测[9]。肿瘤标志物CEA最早是从癌胚组织及结肠癌组织中所提出来的，虽然不能用做诊断某些肿瘤的特异性指标，但是对患者疾病监测及疗效评价方面，应用价值较为显著，CEA>5 ng/L通常提示肿瘤病灶负荷大，分期高，病情恶性程度高，不容易发生病理消退[10]。

因此针对局部进展期直肠癌患者在术前放化疗期间，临床需要留意N 分期、T 分期较高及低分化、肿瘤最长径≥ 5 cm、CEA>5 ng/L 的患者，这些通常提示患者病情恶性程度高，肿瘤负荷较大，不容易发生放化疗后的病理消退，因此需要根据患者的病情进行针对性的放化疗方案调整，以使患者尽量缩小肿瘤体积，使放化疗后肿瘤降期、降级，进而利于患者局部复发率降低，提高远期存活率；另外可以适当延长新辅助放化疗和手术之间的间隔，但是间隔过长会导致肿瘤再生，加重组织纤维化，使手术难度加大、手术风险升高，因此临床需要综合考量患者的病情，制定个性化的放化疗和手术方案，以使患者获得临床治疗效果最大化。

综上，针对局部进展期直肠癌患者，放化疗前N 分期为cN+、放化疗前T 分期为cT4、放化疗结束至手术间隔时间＜8 周、肿瘤分化程度为低分化、肿瘤最长径≥ 5 cm、CEA>5 ng/L 是影响其新辅助化疗敏感性的重要指标，可用在直肠癌患者辅助放化疗前的治疗预测。另外， 本研究属于回顾性研究，样本量较小，研究结果可能存在偏倚，需要设计合理的临床对照研究进而获得更多的临床数据支持。