腹泻老不好，艰难梭菌有多“难”

■崔颖超 彭奕冰 通讯作者（上海交通大学医学院附属瑞金医院检验科）

随着社会经济的发展，人们对肉类的需求日益增长，而肉制品可能在加工过程中受到人畜共患病艰难梭菌细菌的污染，人类会通过食用这类食物造成病菌感染；同时，很多动物如马、猪、宠物猫及狗等均可感染艰难梭菌，这些动物排泄物中的艰难梭菌芽孢飘进空气，进一步造成了养殖及种植环境的污染。

自2003 年以来，在美国及欧洲部分国家发现高毒力的艰难梭菌菌株后，该菌在全世界范围内引起艰难梭菌感染大流行。2011 年美国疾控中心的数据显示，艰难梭菌已成为最常见的医疗保健相关病原体，占比达12%。近期亚洲一些大数据调研同样显示艰难梭菌感染的发病率正在逐渐上升，死亡率也相应上升。

艰难梭菌的传播

艰难梭菌是一种厌氧菌，主要通过粪-口途径传播。艰难梭菌虽然在充满氧气的环境中难以存活，但其能产生对外界高温消毒和酒精消毒剂有抵抗能力的芽孢，难以彻底消灭。人们在环境中接触到艰难梭菌，吃进肚子里进行消化代谢。由于人类正常肠道菌群的稳定存在，可有效抑制艰难梭菌芽孢的萌发、菌体的生长及繁殖。但当人体肠道中正常的菌群环境受到破坏，艰难梭菌芽孢会优势萌发，继而生长繁殖、释放毒素，导致剧烈腹部绞痛，发生每日多次的腹泻。也可进一步发展为中毒性巨结肠、肠道穿孔，发生脓毒症休克，甚至导致死亡。

艰难梭菌在人体肠道内生长、繁殖后，会分泌毒素进一步致病，包括毒素A、毒素B 及二元毒素。毒素A 称为肠毒素，艰难梭菌分泌出的毒素A 可引起肠道黏膜水肿，引发肠道壁的损伤；毒素B 称为细胞毒素，艰难梭菌分泌出的毒素B 可引起单核巨噬细胞聚集，进而引发炎性反应，使得肠黏膜细胞脱落、坏死。二元毒素在一些高毒力菌株中存在，更能加剧毒素作用。

艰难梭菌的诊断

目前，医院医生为明确腹泻患者是否为艰难梭菌感染的临床诊断，一般采用以下几种方法进行辅助诊断：

针对艰难梭菌菌株进行检测。收取腹泻患者的粪便，利用厌氧培养技术，分离培养患者粪便中的艰难梭菌。艰难梭菌会在特定培养基上，如丝氨酸-头孢西丁-果糖琼脂培养基，长出边缘不整齐、表面粗糙的菌落，并伴有“马粪样”气味。刮取菌株可进行进一步的鉴定。虽然分离培养艰难梭菌是最为直观的方法，但等待艰难梭菌生长消耗的时间为2～3天，且无法区分菌株是否产毒。

另外，艰难梭菌菌株表面会大量表达谷氨酸脱氢酶，可利用免疫酶法或免疫层析法对患者粪便中的该物质进行测定。该方法灵敏度很高、检测速度相对较快，但依旧无法区分是否为产毒艰难梭菌菌株，一般仅作为艰难梭菌感染的初筛试验。

针对艰难梭菌菌株毒素进行检测。一般认为产生毒素的艰难梭菌会造成感染，可直接针对患者粪便中的毒素A 和毒素B，进行免疫学检测。目前市场上拥有多种商品试剂盒用于艰难梭菌毒素的检测，3～4 小时就能检测完毕，操作简便，但也不乏缺点，其检测灵敏度低，容易漏检。

针对艰难梭菌进行核酸扩增实验。常用的核酸扩增检测是针对特异的毒素基因进行核酸扩增检测，主要采用标记的分子探针检测患者粪便中艰难梭菌毒素基因，最常检测的是毒素B 基因。其耗时1～2 天，但其特异性及灵敏度都较高。

目前，临床医生对患者进行问诊后，在临床症状高度提示下，须加以实验室检测辅助诊断艰难梭菌感染。许多临床诊断指南都推荐使用两步法进行实验室诊断：利用高灵敏度方法进行第一步筛选，如谷氨酸脱氢酶免疫分析或毒素基因核酸扩增检测；再利用高特异性的方法进一步确认，如毒素A/B 免疫分析。

艰难梭菌的治疗

人体肠道有7～8 米长，包含着亿万细菌，有上千种不同的种类，其中也不乏大量有益菌群，充当着守卫肠道菌群平衡、保护机体免受感染的“好菌”。

腹泻患者前往医院治疗，一般是吊盐水补充人体丢失的水分，对于严重腹泻并伴有发热的患者会辅助抗生素治疗。这可能缓解一部分腹泻患者的症状，但对于艰难梭菌感染腹泻的患者来说，抗生素治疗会适得其反，为艰难梭菌提供“更好”的生存环境。

当使用抗生素治疗肠道感染时，尤其是较常使用的广谱抗菌药物，会使大部分肠道菌的生长受到抑制甚至死亡，其中也包含着大量有益菌群。而此时能够抵御抗生素“杀伤”作用的艰难梭菌芽孢藏匿于肠道褶皱中“蓄势待发”。当抗生素代谢完全后，因为没有足够的有益细菌维持肠道正常环境，艰难梭菌芽孢在毫无阻挠的肠道环境中肆意萌发，艰难梭菌迅速失控生长，释放毒素，继而引发了更为严重的感染。

因此当一场腹泻发生时，千万不能盲目为了控制病情而下“猛药”，有可能会适得其反。那么在不推荐优先使用广谱抗生素治疗的前提下，我们又该从何处入手杀灭这狡猾的艰难梭菌呢？

目前，临床治疗艰难梭菌感染首选甲硝唑，用于治疗初发、症状较轻的患者；针对重度的患者，临床上通常使用万古霉素治疗。近期研究表明，艰难梭菌逐渐对万古霉素这一强有力的药物发生了耐药情况，且长期使用万古霉素会将肠道正常菌群彻底破坏，难以自行恢复，造成更难挽回的后果。

新的非抗生素疗法开始兴起，如粪便菌群移植。2013 年，美国已将粪菌移植用于临床复发性艰难梭菌感染的治疗。近年来，我国也有不少医疗团队进行粪便菌群移植的临床试验，效果优于传统的抗生素疗法，治疗效果十分显著。不远的将来，粪便菌群移植有望成为强有力的抗生素代替疗法。

因此，腹泻老不好的人群，千万不要忽视艰难梭菌感染，一味使用抗生素治疗很可能发生更严重的后果。必要时前往开展艰难梭菌检测的医院进行粪便检测，明确了感染病原体，才能获得更快、更有针对性的治疗。