帕罗西汀、舒必利联合治疗年轻女性社交恐惧效果及对神经递质、睡眠结构的影响

武长继 ，杨 柳 ，张新宇

（1）张家口市沙岭子医院康复科;2）精四科;3）精二科，河北 张家口 075000）

社交恐惧症是一种常见心理性疾病，好发于青少年时期，一般在特定社交场合诱发，能使患者产生过度紧张、恐慌、困惑等症状，且往往伴有不同程度的社交回避，影响患者的正常生活、学习，对社会功能具有一定负面影响[1-2]。近年来，随着人们物质生活水平提高，生活压力增大，罹患社交恐惧症的人数逐渐增多。目前，临床主张采用药物治疗社交恐惧症。帕罗西汀是临床较为常用的抗焦虑药物，主要通过抑制脑内5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）再摄取，降低突触间隙5-HT 的浓度，发挥其药理活性，在情绪控制具有良好控制作用[3]。舒必利主要用于精神分裂，能有效改善患者孤僻、退缩症状[4]。上述2种药物应用于社交恐惧症，均能产生积极效果，但单一应用效果不甚理想，难以满足患者需求。有研究指出[5]，药物联合能提高临床疗效，进一步改善患者社交恐惧症状。鉴于此，本研究将帕罗西汀、舒必利联合应用至年轻女性社交恐惧症患者，探讨该方案对神经递质、睡眠结构的影响，旨在分析该联合方案的应用优势，为临床提供治疗参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究为前瞻、随机、对照研究，研究对象为2021 年2 月至2023 年2 月张家口市沙岭子医院收治的年轻女性社交恐惧患者102 例，纳入标准：与社交恐惧症相关诊断标准相符[6]；首次发病；年龄17～30 岁；未经系统化治疗；无药物过敏史；患者及家属对本研究知情同意。排除标准：合并恶性肿瘤；患者严重躯体疾病；伴有精神性疾病或精神活性物质滥用史；孕期、哺乳期女性；伴有全身免疫性障碍；对舒必利或帕罗西汀不耐受；合并心肝肾等重要脏器严重障碍。采用随机数字表法分为对照组（n=51）、研究组（n=51），具体方法：首先将102 例患者进行编号1～102，从随机数字表第5 行第3 列开始，以此读取3 位数作为1 个随机数与编号对应，再将随机数由小到大排序，1～51 序号为对照组，52～102 序号为研究组。

1.2 治疗方法

2 组均给予心理治疗，由专业心理治疗师采用认知行为疗法、支持性治疗、精神分析疗法等帮助患者纠正不合理思维模式，增强患者自信，建立积极的自我形象和社交态度。

1.2.1 对照组采取帕罗西汀（20 mg，浙江尖峰药业有限公司，国药准字H20040533），初始剂量为20 mg/次，1 次/d，口服，评估药物耐受性，每周递增10 mg，最大不超过50 mg，药物剂量调整时间最少间隔1 周，连续治疗3 个月。

1.2.2 研究组采取帕罗西汀+舒必利（0.1 g，济南恒基制药有限公司，国药准字H37021397），初始剂量为0.1 g/次，1 次/d，口服，连续治疗10 d，之后评估患者药物耐受性，并递增药物剂量至0.2～0.3 g，帕罗西汀与对照组用法用量一致，连续治疗3 个月。

1.3 观察指标

1.3.1 神经递质分别于治疗前、治疗1 个月后、治疗3 个月后抽取患者4 mL 空腹静脉血，转速3 000 r/min、半径12 cm 低温离心处理10 cm，分离上清液，采用ELISA 法检测血清5-HT、多巴胺（dopamine，DA）、γ-氨基丁酸（γaminobutyric acid，GABA）、髓过氧化物酶（myeloperoxidase，MPO）水平，仪器使用全自动生化分析仪（DF-263 型，上海英诺华），试剂盒均购自美国Agdia 公司。

1.3.2 睡眠结构分别于治疗前、治疗1 个月后、治疗3 个月后检测分析患者睡眠结构，记录快速眼动睡眠（rapid eye movement sleep，REM）期、Ⅰ期+Ⅱ期、Ⅲ期+Ⅳ期占比与睡眠转动次数，仪器使用多导睡眠记录仪（EMBLA S4500 型，Embla Systems）。

1.3.3 社交焦虑分别于治疗前、治疗1 个月后、治疗3 个月后采用社交焦虑量表[7]（liebowitz social anxiety scale，LASA）评估2 组焦虑状态，量表包括回避、焦虑恐惧2 个维度，共6 个条目，总分0～24 分，分数与患者焦虑程度呈正相关。

1.3.4 社交恐惧分别于治疗前、治疗1 个月后、治疗3 个月后采用社交恐惧量表[8]（social phobia scale，SPS）评价2 组恐惧程度，量表包括回避、焦虑恐惧2 个维度，共15 个条目，总分0～60 分，分数与患者恐惧程度呈正相关。

1.3.5 社会适应能力分别于治疗前、治疗1 个月后、治疗3 个月后采用社会适应能力量表[9]（social-adaptive functioning evaluation，SAFE）评估2 组社会适应能力，量表包括社会生活能力、社交技能2 个维度，共19 个条目，总分10～76 分，分数与患者社会适应能力呈负相关。

1.3.6 不良事件记录比较2 组治疗期间失眠、早醒、食欲减退、恶心呕吐发生风险。

1.4 治疗效果

根据SPS 量表评分对患者进行疗效分析，显效：SPS 总减分率＞75%；有效：SPS 总减分率为50%～74%；无效：PS 总减分率＜50%。总有效率=1-无效率。

1.5 统计学处理

研究调查结果双人录入，采用SPSS 22.0 统计学软件分析数据，符合正态分布的计量资料以均数±标准差（）表示，行t检验，多时间点指标采用重复测量方差分析，计数资料以n（%）表示，行χ2检验，若理论频数＜1，采用Fisher’s精确检验，理论频数≥1 且≤5，用校正卡方检验，检验标准：α=0.05（双侧）。

2 结果

2.1 2 组一般资料

对照组年龄17～29 岁，平均（22.28±2.53）岁；体质量指数18.5～25.9 kg/m2，平 均（22.05±1.34）kg/m2；病程：≤1 a 20 例，＞1 a 31 例；文化程度：初中及以下5 例，高中、中专34 例，大专及以上12 例。研究组年龄17～30 岁，平均（22.64±2.74）岁；体质量指数18.7～26.4 kg/m2，平均（22.32±1.40）kg/m2；病程：≤1 a 18 例，＞1 a 33 例；文化程度：初中及以下7 例，高中、中专31 例，大专及以上13 例。2 组一般资料均衡有可比性（P＞0.05）。

2.2 2 组治疗效果

与对照组比较，研究组治疗总有效率较高（P＜0.05），见表1。

2.3 2 组神经递质

2 组组间、不同时间点及组间·不同时间点交互5-HT、GABA、DA 及MPO 相比，差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗1 个月、3 个月后2 组血清DA、MPO 水平低于治疗前，5-HT、GABA 水平高于治疗前，且研究组血清DA、MPO 水平低于对照组，5-HT、GABA 水平高于对照组（P＜0.05），见表2、图1。

图1 2 组神经递质比较Fig.1 Comparison in two groups of neurotransmitters

表2 2 组神经递质比较（）Tab.2 Comparison of neurotransmitters between two groups（）

表2 2 组神经递质比较（）Tab.2 Comparison of neurotransmitters between two groups（）

*P＜0.05。

2.4 2 组睡眠结构

2 组组间、不同时间点及组间·不同时间点交互睡眠转换次数及Ⅰ期+Ⅱ期Ⅲ期+Ⅳ期、REM期占比相比，差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗1 个月、3 个月后2 组睡眠转换次数、Ⅰ期+Ⅱ期占比低于治疗前，Ⅲ期+Ⅳ期、REM 期占比高于治疗前，且研究组睡眠转换次数、Ⅰ期+Ⅱ期占比低于对照组，Ⅲ期+Ⅳ期、REM 期占比高于对照组（P＜0.05），见表3。

表3 2 组睡眠结构比较（）Tab.3 Comparison of sleep structures between two groups（）

表3 2 组睡眠结构比较（）Tab.3 Comparison of sleep structures between two groups（）

*P＜0.05。

2.5 2 组LASA、SPS、SAFE 评分

2 组组间、不同时间点及组间·不同时间点交互LASA、SPS、SAFE 评分相比，差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗1 个月、3 个月后2 组LASA、SPS、SAFE 评分均低于治疗前，且研究组低于对照组（P＜0.05），见表4。

表4 2 组LASA、SPS、SAFE 评分比较（，分）Tab.4 Comparison of LASA，SPS，and SAFE scores between two groups（，points）

表4 2 组LASA、SPS、SAFE 评分比较（，分）Tab.4 Comparison of LASA，SPS，and SAFE scores between two groups（，points）

*P＜0.05。

2.6 2 组不良反应

2 组发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表5。

表5 5 组不良反应比较[n（%）]Tab.5 Comparison of adverse reactions among 5 groups[n（%）]

3 讨论

社交恐惧症又称社交焦虑症，是一种慢性精神障碍性疾病，具有病程长、难治愈等特点，通常起病于17～30 岁，且女性明显多于男性[10]。据美国1 项流行病调查显示[11]，社交恐惧的发病率为7.9%，终生患病率为13.3%，是仅次于重度抑郁和酒精依赖的第三大常见精神障碍，严重影响患者身心健康。因患者在各种社交或公开场合均感受到强烈的担忧或恐惧，故而尽力回避社交，最终导致患者学习与社会实践的机会显著减少。心理疗法是治疗社交恐惧症最有效的方法，但对于症状严重或无法进行有效心理治疗的患者应用效果不佳。因此，临床推荐心理联合药物治疗。

目前，社交恐惧症的发病机制尚未完全清晰，但普遍认为与下丘脑-垂体-肾上腺（hypothalamic pituitary adrenal axic，HPA）轴活动增强、DA 与5-HT 功能失调、皮质激素分泌过多等因素密切相关[12-13]。现阶段，临床常采用抗焦虑或抗抑郁药物来选择性阻断社交恐惧症患者神经中枢系统，以改善患者临床症状。帕罗西汀属于5-HT 再摄取抑制剂，是较为常用的抗抑郁药物，主要作用于HPA 轴调节机体去甲肾上腺素、组胺等分泌，控制患者意识活动，同时对神经元突触前膜再吸收5-HT 具有抑制作用，能降低突触间隙5-HT浓度，促进5-HT 神经传导，从而产生抗抑郁作用[14]。另外，帕罗西汀口服给药后可完全吸收，具有首关效应，患者耐受性较好。周岩等[15]研究表明，帕罗西汀能有效改善患者抑郁情绪，但单一应用躯体症状改善不明显。Leisman 等[16]认为，躯体症状与DA 功能失调关系密切。舒必利由甲氧基、甲基、氨基磺酰基、乙基2、苯甲酰胺、吡咯烷基等分子组成，能选择性阻断D2受体，抑制DA 神经元活性，从而有效发挥社交恐惧带来的躯体化症状[17]。同时，舒必利也能对D1、D3、D4 受体产生抑制作用，发挥良好抗退缩、抗焦虑功效。药理研究证实，舒必利口服给药后缓慢从胃肠道吸收，迅速分布于各组织中，90 min 左右即可达到血药峰值，药物起效较快[18]。本研究将帕罗西汀与舒必利联合应用至年轻女性社会恐惧症患者，结果发现，研究组治疗1 个月、3 个月后LASA、SPS、SAFE 评分低于对照组，临床疗效显著高于对照组，与杨柳等[19]结论相似，表明联合用药能改善患者焦虑、抑郁症状，提高社会适应能力，临床疗效显著。这可能与两种药物联合使用能通过不同作用机制，发挥协同增效的作用有关，不仅能改善改善负面情绪，还能减轻患者躯体化症状，从而进一步提升疗效。且通过安全性分析发现，联合治疗不良反应未见明显增加，可见该方案安全性良好。

神经递质异常分泌是焦虑、抑郁情绪的产生的关键因素，伴随着神经兴奋性增强，患者焦虑、抑郁情绪明显加重。GABA 是抑制性神经递质，主要分布于奖赏通路相关区域，可介导焦虑情绪产生，当其水平低于阈值时，可导致DA 拮抗失常，使DA 奖赏系统激活[20]。5-HT 为吲哚类神经递质，其水平降低可引发焦虑、抑郁；MPO 参与氧化活性物质的释放、巨噬细胞的吞噬作用等，同时研究[21]发现，MPO 过度分泌可诱发中枢神经系统疾病。分析本研究结果发现，与对照组相比，治疗1 个月、3 个月后研究组血清DA、MPO水平降低，5-HT、GABA 水平升高，可见联合用药能有效调节患者神经递质水平，考虑这是联合治疗能促进患者焦虑、抑郁症状改善的原因之一。另外，Aledavood 等[22]研究指出，焦虑、抑郁情绪易导致患者出现睡眠障碍，表现为入睡困难、睡眠结构失调等，影响患者生活质量。因此，患者睡眠质量可反映社交恐惧病情改善情况。分析2 组患者睡眠结构发现，研究组改善情况更明显，表明联合治疗对患者睡眠有明显正性调节作用，但具体作用机制尚不明确，需进一步探讨分析。

综上所述，帕罗西汀联合舒必利能改善患者社交恐惧症状，调节血清5-HT、DA、MPO、GABA神经递质水平，优化睡眠结构，提高患者社会适应力，且具有一定安全性。心理治疗可帮助患者从根本上克服社交恐惧症的心理障碍。两者相辅相成，互相促进，可进一步提高治疗效果，帮助患者尽快恢复正常的社交和生活功能。但本研究由于时间限制，未进行长期随访调查，该方案远期疗效有待进一步证实。