左侧大脑顶叶胶质母细胞瘤合并左侧脑干、丘脑多发性脑梗死1例并文献复习

杭航，王丽琨，毛远红，任思颖，伍国锋

胶质母细胞瘤是中枢神经系统最常见和发展最迅速的原发性恶性肿瘤，其具有特征性磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）影像，在胶质母细胞瘤患者的诊断和治疗后管理中有重要作用[1]。脑梗死作为神经系统常见疾病，影像学在其诊断过程中占有重要地位[2]，但临床上仍有很多病例不能靠单一影像学技术来诊断。立体定向脑活检术是一种可明确颅内病变性质的方法，其定位准确、取材少、创伤小、恢复快、并发症低，目前已逐渐成为颅内病变性质明确的首选技术。笔者报道1 例经过立体定位脑活检术诊断的脑胶质母细胞瘤合并脑梗死病例，并对相关文献进行复习及分析。

1 资料与方法

1.1 病例资料

中年女性，51岁，因“突发右侧肢体无力1 月余”入院。患者1 月余前出现右侧肢体无力，表现为右上肢可持物但持物不稳，右下肢可站立，但行走困难，伴右下肢感觉异常，表现为麻木和冰冷，感头部沉重感，记忆力减退、反应迟钝，无头昏、恶心、呕吐，无大小便失禁等不适。入院后查体：心、肺、腹未见明显异常。神经系统：神清语利，对答切题，无中枢及周围性面舌瘫，右上肢肌力4级，右下肢肌力3 级，左侧肢体肌力5 级，四肢肌张力适中，四肢腱反射（+++），右下肢巴氏征阳性，右下肢痛触觉减退。辅助检查：血常规、肝肾功、电解质、血脂全套、心肌酶谱、凝血全套、大小便常规、HIV+梅毒均无特殊。脑脊液常规、生化、抗酸+革兰、墨汁染色等相关检查无明显异常。长程脑电监护提示监测期间于清醒、睡眠时见少量尖波及尖慢波；中度异常脑电图视频监测。外院头颅CT提示左侧顶叶见片状低密度影，密度不均，其内见斑片状稍高密度影，边缘不清（图1A-B），考虑左侧顶叶梗死后出血。于当地治疗1 周后未见明显好转，复查头颅CT提示左侧顶叶片状低密度影同前，其内斑片状稍高密度影较前减少；同时行头颅增强CT提示左顶叶类圆形低密度影轻度强化，边界欠清晰，考虑左顶叶占位可能性大（图1C-D）。

图1 患者头颅CT及增强CT影像

入院后行头颅MRI 提示：左顶叶见类圆形等T1长T2信号影，信号不均匀，T2FLAIR 病灶呈高信号（图2 A1、A2）；左侧丘脑及脑干见T1低信号，T2高信号（图2 B1、B2、C1、C2）。头颅MRI 增强：左顶叶见条索状高信号影（图3）。头颅MRA：颈内动脉颅内段、大脑前中后动脉、基底动脉及其主要分支无明显狭窄及减少。

图2 患者头颅MRI影像

图3 患者头颅MRI增强影像

患者颅内病变性质未明，经患者本人及家属知情同意，在立体定向仪及头颅MRI指引下行“立体定向微创穿刺颅内病灶活检术”。局麻下分别取左侧丘脑（A）及左顶叶（B、C）共3处脑组织（图4）。

图4 立体定向微创穿刺颅内病灶活检术取材部位

脑组织送检单纯疱疹病毒（Herpes Simplex Virus，HSV）-Ⅰ、HSV-Ⅱ、结核分枝杆菌、弓形虫、EB病毒、人类巨细胞病毒，均无明显异常。

左侧顶叶病理检查结果示脑组织内见胶质细胞增生伴明显异型性，核分裂，其内微血管增生，部分呈肾小球样，可见灶性坏死。在苏木精-伊红染色（hematoxylin-eosin staining，HE）高倍镜下可观察到细胞核异型性明显，核分裂较多，故考虑高级别胶质瘤可能性大；且行胶质纤维酸性蛋白（glia fibrillary acidic protein，GFAP）、波形蛋白（Vimentin）、P53、Olig-2、异柠檬酸脱氢酶-1（isocitrate dehydrogenase-1，IDH-1）免疫组化标记均为阳性，Ki-67标记可见肿瘤细胞增值约10%；结合HE形态特点及免疫组化标记考虑为胶质母细胞瘤（WHO Ⅳ级），见图5。

图5 左侧顶叶脑组织活检HE及免疫组化染色结果

左侧丘脑穿刺脑组织内见神经元变性，胶质细胞增生，细胞核呈圆形，杆状，具轻度异型性，但在HE染色下未发现明显异性细胞；免疫组化GFAP 标记为阳性，但不同于肿瘤表现模式，且Vimentin、IDH-1标记均为阴性，P53标记大部分为阴性，部分为弱阳性，GFAP标记阳性胶质细胞，但着色均匀，不是肿瘤阳性表达模式，见图6。

图6 左侧丘脑组织活检HE及免疫组化染色结果

因此，判定左侧丘脑与左侧顶叶处病变性质不同。结合HE 形态特点及免疫组化标记考虑为神经细胞变性、胶质细胞增生性病变，病理诊断为左侧丘脑多发性脑梗死。

1.2 方法

收集资料并分析。通过PubMed 数据库，检索2009 年至2020 年发表的文献，输入关键词“glioblastoma with cerebral infraction，glioblastoma combined cerebral infraction， glioblastoma with ischemic stroke，glioblastoma combined ischemic stroke”搜集相关文献，得到有关脑胶质母细胞瘤合并脑梗死的相关病例报道。采用描述统计对符合条件的所有病例从年龄、性别、临床表现、发病部位、MRI表现及病理结果进行总结分析。

2 结果

根据相关检索文献结果，通过“glioblastoma with cerebral infraction、glioblastoma combined cerebral infraction”检索共18 篇文献，通过“glioblastoma with ischemic stroke、glioblastoma combined ischemic stroke”检索52 篇文献。其中符合病例15 例[3-15]。年龄分布32～82岁，平均年龄60岁；女性8例，男性7例；所有病例均发生在大脑半球内；MRI提示病灶典型强化7例，提示脑梗死4例，提示血管堵塞并缺血病灶4例。进行病理活检12例，全部明确诊断为胶质母细胞瘤；其中，1 例HE 染色提示内皮增生和局部和假髓性坏死、有明显的有丝分裂象，GFAP 突出，P53 和IDH-1 免疫抗体阳性，EMA 呈阴性，Ki-67 增殖指数约为5%～10%；1例HE染色提示细胞核呈不规则深染、无数细胞有丝分裂、血管增生，GFAP、IDH1、P53 阴性，PTEN 弱阳性，内皮细胞呈强阳性，EGFR 弱阳性，大约15%～20%的细胞核中Ki-67呈阳性；1例HE染色提示内含不规则的深染核，Ki67 增殖指数高达40%的肿瘤细胞染色阳性，ATRX、GFAP、PDGFR-A、Olig2和P53呈阳性，CK 和IDH-1 阴性，R132H 突变，肿瘤EGFR 扩增阴性，未检测到MGMT启动子甲基化。

3 讨论

该病例头颅CT（图1）可见左顶叶低密度，混杂高密度影，增强可见左顶叶边缘强化。2周后行头颅MRI（图2）可见3处病灶：左顶叶、左丘脑、左脑干。左侧丘脑及脑干病变在头颅MRI上为T1低信号，T2高信号，考虑脑梗死可能性大。左侧顶叶的病灶头颅CT 显示在低密度中混杂有高密度影，且患者发病有1月余，肢体无力逐渐加重，复查头颅CT 病灶没有明显的减轻，增强CT可见环形强化。头颅MRI不符合脑血管病的表现，头颅MRI增强未见左侧丘脑及脑干病灶有强化，仅见左顶叶条索状高信号影。综上，故考虑左侧顶叶病灶为本次发病责任病灶。该患者无脑血管危险因素，故该病灶混合性脑卒中的可能性较小，肿瘤可能性大。基本上可明确左侧丘脑、脑干的病变和左侧顶叶的病灶的性质在头颅CT 和MRI 上的表现是不一致的，故需要考虑的问题是患者左侧丘脑及脑干的病灶和左侧顶叶的病灶是否为同一病变性质。

对于脑梗死在头颅CT 上的表现为均匀片状的低密度梗死灶；而在MRI 上，发病的早期表现为T1低信号，T2高信号，随着时间的增加，脑组织水肿演变为血管源性水肿，且蛋白质渗出量变大，T1、T2相时间的延长变得不明显[16]。而胶质母细胞瘤部位常位于深部脑白质，在头颅CT 上大多表现为低密度病灶，少数为混合密度灶，有明显的占位效应，若病灶内部出血可呈高密度影，坏死及囊变；头颅CT增强边缘明显强化，呈厚薄不一的不均匀环形强化。在MRI 上的表现为T1不规则低信号，T2较高不规则混杂高信号，水肿及占位效应明显，DWI呈混杂高信号。增强扫描病灶显示病灶实质部分强化呈不规则环状或斑片状强化，与邻近组织有明确分界，囊性变区，坏死区无强化。与脑梗死有相似之处，有时临床难以鉴别。

结合本例患者的左侧顶叶的病灶头颅CT 有混杂密度，增强仅见条索状高信号影，但CT和MRI均没有提示有明确的占位效应及水肿表现，没有出现病灶边界不清，与一般的胶质母细胞瘤的影像学特征有一定的区别。特别是该患者同时发生脑梗死和胶质母细胞瘤，这种病情比较少见，特别容易误诊和诊断困难。因此，本例患者的病理诊断有赖于立体定向微创活检术，该技术准确度高、创伤小、并发症少。最终该患者行立体定向脑活检术明确诊断为：①左侧脑干、丘脑多发性脑梗死；②左侧顶叶胶质母细胞瘤。

胶质母细胞瘤为成人常见的中枢神经系统原发肿瘤[17]，约占颅内肿瘤的12%～15%，是恶性程度最高的星形细胞瘤[18]。目前诊断脑肿瘤的标准是基于脑活检或瘤组织的组织学特征[19]。胶质母细胞瘤患者免疫组化为肿瘤学细胞具有多形性、未分化，有明显的核异形、核分裂的特点。GFAP为阳性，提示其星形细胞来源；Vimentin阳性、ki-67表达提示肿瘤细胞分裂增殖能力很强，恶性程度很高，预后较差；P53 过表达是一个重要的预后不良指标[20]。本例患者这4 个指标均为阳性。而脑梗死的病理变化仅有神经元变性，胶质细胞增生，细胞核轻度异型性，虽GFAP 为阳性，但不同于肿瘤表现模式，且Vimentin、IDH-1，P53 和Ki-67 标记均为阴性，故左侧丘脑的病灶考虑为脑梗死。临床上该类病例较为少见，希望通过报道此例病例结合文献复习，启发胶质母细胞瘤与脑梗死之间关系的进一步研究，同时，为今后的临床诊疗提供新的思路。