肾病综合征合并真菌感染患儿1 例治疗策略分析

曹娟，卢庆红，李群

江西省儿童医院，江西 南昌 330038

肾病综合征是儿童时期常见的肾小球疾病，由于血浆内大量蛋白质从尿中丢失，出现体内低蛋白血症和免疫功能紊乱，并且目前治疗主要采用糖皮质激素和免疫抑制剂，造成患儿的抵抗力下降，从而增加真菌感染风险。同时由于肾病综合征患儿特殊的生理病理状态和用药情况，在病原不明经验性抗感染时要考虑药物的抗菌谱、患儿的耐受性、可能存在的药物相互作用及安全性，故需要制定个体化用药方案。本文将对1 例使用激素联合他克莫司治疗的肾病综合征患儿并发真菌感染的病例进行阐述，分析免疫紊乱患儿抗真菌感染药物选择及药学监护，旨在为肾病综合征患儿抗感染治疗和涉及的药物相互作用时的剂量调整等药物服务提供参考。

1 病历资料

男，9 岁5 个月，体质量50 kg，因“反复浮肿、蛋白尿3 年余，再发20 余天”于2022 年11 月7日入院。患儿曾在2019 年10 月因“浮肿、尿少”就诊后诊断肾病综合征，足量激素缓解治疗约2 周后尿蛋白转阴。随后定期门诊复诊，激素渐减量。2020 年2 月2 日因呼吸道感染再次复发，肾穿检查提示肾小球微小病变，2 月8 日加用他克莫司1 mg早晚各1 片口服，服用他克莫司约15 天后尿蛋白转阴，完善血药浓度为7.7 ng/mL，出院后规律复诊，泼尼松逐渐减量，监测尿蛋白一直阴性。此后因呼吸道感染等原因有尿蛋白反复多次，予以抗感染及调整激素治疗后尿蛋白能转阴，但易反复。

20 余天前出现反复，尿蛋白3+，眼睑浮肿，无尿量减少，无发热等，偶有清嗓子，2020 年10月15 日门诊就诊，予以头孢噻肟抗感染治疗5 d，仍有蛋白尿。10 月25 日出现咳嗽，自行加用阿莫西林克拉维酸钾口服抗感染6 d，家属自行调整泼尼松为30 mg 口服至今，仍有尿蛋白3+，遂于11月7 日再次入院。入院查体：血压110/68 mmHg，库欣面容，眼睑及双下肢稍有水肿，咽部充血，扁桃体无肿大，两肺听诊未发现明显异常。辅助检查：纤维蛋白原7.24 g/L、D 二聚体0.29 mg/L、血浆白蛋白20.1 g/L、总胆固醇11.48 mmol/L、钙1.97 mmol/L、CRP 7.1 mmol/L、血沉62 mm/h、尿蛋白＞3+、尿微量蛋白5 064 mg/L、皮质醇0.63 μg/dL。入院诊断：（1）肾病综合征（微小病变型）；（2）急性咽炎；（3）继发性肾上腺皮质功能减退；（4）维生素D 缺乏。

2 治疗经过

入院后完善相关检查，先后给予罗红霉素口服5 d、头孢噻肟静滴10 d 抗感染，低分子肝素钙及补钙、补充阿法骨化醇、间断口服利尿剂利尿对症，继续泼尼松30 mg，qd 口服，他克莫司早1 mg晚0.5 mg 口服等治疗，于11 月12 日加用马蹄麦考酚酯0.5 g，bid 口服，11 月18 日泼尼松调整为50 mg，qd 口服治疗，患儿仍有大量蛋白，考虑患儿为肾病综合征，激素敏感、频复发、激素依赖。期间患儿反复出现肺部湿罗音及呕吐、腹痛、腹泻等症状，肺部CT 示右肺慢性炎症，加用益生菌调节肠道菌群，蒙脱石保护肠黏膜等治疗，患儿浮肿渐加重，仍有大量蛋白尿，血清白蛋白明显降低。于11 月23 日调整马蹄麦考酚酯剂量为早0.5 g 晚0.25 g，11 月24 日停用泼尼松改为等量激素甲泼尼龙琥珀酸钠40 mg，qd 静滴，并停用头孢噻肟改为头孢哌酮舒巴坦抗感染4 d，并间断输白蛋白、口服利尿药，患儿仍有浮肿明显，大量蛋白尿。

11 月28 日，患儿24 h 尿量为650 mL，库欣面容，颜面、腹壁及双下肢明显水肿。辅助检验显示，血白细胞12.4×109/L、中性细胞比率0.763，血白蛋白5.8 g/L，血肌酐54.0 μmol/L，血钾3.6 mmol/L、血钙1.87 mmol/L，真菌D-葡聚糖716.29 pg/mL，经药师会诊建议停用抗菌药而以伏立康唑抗真菌，并将他克莫司减量为0.5g，qd 口服，4 d 后查伏立康唑血药浓度为1.95 μg/mL、他克莫司血药浓度7.2 μg/mL。

12 月6 日，使用伏立康唑静滴9 d 后，患儿24 h 尿量约2 000 mL，浮肿较前明显减退，24 h 尿蛋白0.37 g/L×24 h（22 mg·kg-1·d-1），双肺听诊未闻及干、湿性啰音，无呕吐、腹痛、腹泻，病情好转。12 月9 日改为泼尼松40 mg，qd 口服。患儿浮肿消退，尿蛋白转阴，尿量可，血压正常，无咳嗽，无鼻塞流涕，无呕吐，无腹痛，无腹泻，病情好转，于12 月12 日出院。住院期间体质量、尿蛋白、血浆白蛋白、他克莫司服用剂量和血药浓度如表1，2 所示。

表1 住院期间患儿尿量、体质量、尿蛋白及血白蛋白变化

表2 他克莫司和伏立康唑的用药量及血药浓度

3 药学监护

3.1 药物选择

真菌感染的治疗，首先要确定是真菌感染、感染部位和感染原。研究［1］表明血清 ALB＜20 g/L 和住院时间≥30 d 是影响患儿并发侵袭性真菌感染的独立危险因素，该患儿10 月15 日在门诊就诊并使用抗菌药治疗，入院后血白蛋白一直小于20 g/L，存在真菌感染危险因素；入院后患儿以头孢噻肟及头孢哌酮舒巴坦抗感染、经过调整激素用量用法、加用免疫抑制剂后3 周，患儿病情仍无明显好转，临床表现为呕吐腹痛腹泻、腹壁及双下肢明显水肿，实验室检验显示仍有大量蛋白尿、血白蛋白5.8 g/L、血常规显示血白细胞12.4×109/L、中性细胞比率0.763，真菌D-葡聚糖716.29 pg/mL，综合患儿病史、临床表现和炎症指标，考虑消化道真菌感染。

明确了患儿存在感染及感染部位，但具体病原菌属尚未知。考虑肾病综合征患者长期应用糖皮质激素、免疫抑制剂，真菌感染临床特征往往不典型，免疫力低下、病情重等因素限制了病理检查，因此诊断时要以患者宿主因素为主要依据，同时结合临床症状、G 试验和GM 试验等微生物学检查综合分析，及早给予抗真菌处理。评估患者目前原发病较重，消化道感染症状明显，同时评估患儿有明显水肿，肠壁也存在水肿，其消化道吸收功能欠佳，静脉给药的方式较口服更能保障治疗效果。伏立康唑是一种广谱抗真菌药，治疗侵袭性真菌感染，主要应用于治疗免疫紊乱患者中的感染，故药师建议停用抗菌药，以静脉滴注伏立康唑康抗真菌感染。

他克莫司（FK506）是一种选择性抑制钙调磷酸酶，通过与T 淋巴细胞内特异性FK506 结合蛋白结合，从而抑制T 细胞活化相关细胞因子的基因转录及其蛋白表达发挥免疫抑制效应；且对CD4 辅助T 淋巴细胞的活化与增殖有选择性抑制作用，除作为器官移植的抗排异药物外，他克莫司亦被用于原发性或继发性肾小球疾病的免疫抑制治疗。根据相关指南［2-3］，他克莫司的生物学效应是环孢素的10～100 倍，而不良反应较环孢素小，是激素敏感、复发/依赖型肾病综合征患儿的优选治疗药物。本例患儿病史3 年余，专科诊断考虑为激素敏感、频复发、激素依赖型肾病综合征，使用他克莫司符合患儿病理特征。

3.2 药物使用

治疗药物的使用，首先需要明确的是用法用量的问题。根据医院在用伏立康唑制剂说明书，伏立康唑12 岁以下无相关用药剂量，该患儿9 岁5 月，但体质量50 kg，经与家属沟通知情同意后，参考12 岁至18 岁儿童用量，维持量每次4 mg/kg q12 h，输液浓度为2～5 mg/mL，滴注速度不超过每小时3 mg/kg。该患儿有自行调整用药史，用药依从性欠佳，需要再次进行用药教育。他克莫司在儿童激素敏感、复发/依赖肾病综合征中的用药剂量为0.05～0.15 mg·kg-1·d-1；根据他克莫司的药物代谢动力学，其在空腹时吸收速率和程度最大，饮食可降低他克莫司的吸收速率和程度，交代患儿及其近亲属在空腹或餐前1 h 或餐后2～3 h服用以利吸收。

3.3 药物相互作用

药物相互作用是指某一种药物的作用由于其他药物或化学物质的存在而受到干扰，使该药的疗效发生变化或产生药物不良反应。药物相互作用可能发生在吸收、分布、代谢、排泄的各个环节。细胞色素P450 酶系中CYP3A4 的底物覆盖非常广，参与了临床上约50%药物的生物转化，亦是造成药物间相互作用的重要原因［4］。他克莫司与伏立康唑都经过肝脏CYP3A4 同工酶代谢，两者均能抑制酶的活性，联用时能使他克莫司的血药浓度增高。因此用药过程中需制定个体化用药方案，并对血浆药物浓度、临床疗效及可能发生的不良反应进行监测，以保障用药的安全性和有效性。

用药剂量上，根据他克莫司药代动力学，当已接受他克莫司治疗的患者开始使用伏立康唑时，建议他克莫司的剂量减至原来剂量的1/3［5］。另根据他克莫司个体化用药指南，他克莫司在用药剂量调整、联用可能影响血药浓度或药效动力学特性的药物时，应增加监测频率［6］。药师建议下，该患儿在合用伏立康唑3 d、10 d 后他克莫司血药浓度分别为7.4 ng/mL、4.9 ng/mL。2021 年KDIGO 肾小球疾病管理实践指南［7］,推荐在儿童肾病综合征中以5～10 ng/mL 作为他克莫司使用前6 个月内的谷浓度目标范围，6 个月后可下调，同时应综合考虑疾病不同的治疗阶段、激素敏感或耐药、联合用药方案等因素的影响［8］。伏立康唑两次的谷浓度监测结果分别为1.9 μg/mL、2.3 μg/mL，均在0.5～5 mg/L 有效浓度范围。

联合用药1 周后，患儿尿量增加，尿蛋白明显下降；联合用药2 周后，患儿体质量较前较少4 kg，尿蛋白转阴，血浆白蛋白明显上升，胃肠道感染症状消退，患儿病情明显好转，药物治疗效果明显，在联合用药过程中未见明显不良反应。这一结果印证了患儿系真菌感染，在控制感染后原发疾病同时得到缓解。证明在严谨的药学监护下，两个治疗窗窄且具有明显相互作用的药物联合使用，能起到安全有效的临床治疗效果。同时也表明药师积极参与临床药物治疗过程的必要性，体现了药师的药学服务在诊疗中的价值。

4 讨论

4.1 肾病综合征合并真菌感染的治疗

肾病综合征是由多种原因引起的肾小球基底膜通透性增加，导致血浆内大量蛋白质从尿中丢失的临床综合征，具有病程长、病情易反复的特点，治疗上主要使用糖皮质激素或联合应用免疫抑制剂，易合并感染，而真菌感染起病隐匿，缺乏特异性症状及体征，不易被发觉，病原学阳性率有限。所以在抗真菌治疗时，需要严格按照“三确定两评估”的步骤进行，即首先确定患者是否存在真菌感染、感染部位、感染病原及耐药性，第二步是评估病情和评估患者，以利于精准用药。

本例患儿具有真菌感染的危险因素，临床症状明显，真菌特异性抗原检查G 试验716.29 pg/mL，即明确存在真菌感染和感染部位，但是具体病原和耐药性尚未明。评估病情原发疾病处于全面复发阶段，病情较重；患儿全身明显浮肿，腹水征阳性，有呕吐、腹泻，消化道功能欠佳。伏立康唑是一种广谱的三唑类抗真菌药，治疗成人和2 岁以上儿童侵袭性真菌感染，选择静脉用伏立康唑抗感染符合病情需要。

4.2 药学服务在肾病综合征诊疗中的作用

药学服务，是药师所提供的以提高病人生活质量为目的，以合理药物治疗为中心的相关服务。工作的重点是以患者为中心，为患者开展药学监护，提供优质的药学服务，最大限度地避免不合理用药和减少不良反应的发生。儿童为用药高风险人群，肾脏病因使用药物的品种较多，发生药物相互作用及不良反应的风险较高。因此临床药师在肾内科开展药学服务，参与药物治疗管理及规范合理用药十分必要。

目前，由于各种原因临床药师在不同临床诊疗团队中的接受程度还存在较大差异，在实践中“不敢提出问题”“提出建议不被采纳”等问题时有发生。本例在临床药师提出他克莫司需要减量2/3 时，患儿处于明显水肿且仍有大量蛋白尿，科室无此两药联用调整剂量的经验，管床医师并不确定能接受，经过循证举证沟通后理解并采纳。这涉及临床药师的专业素养和与沟通技能。在临床实践中临床药师与医生工作模式为合作关系，发现问题及时与医生进行沟通了解，提出的用药建议一定是建立在有力的循证证据上，才能更好被临床接受。运用所学专业知识，利用药物知识比较全面的优势，对患者的治疗用药进行综合分析，开展用药合理性、安全性的全程化药学监护，发挥临床药师的作用，保障患儿用药的安全有效。