2010—2022 年武汉市出血相关不良反应/事件分析

江莹，漆建军，魏安华，王璐，李田，姚梦迪，曾露

1.武汉市药品不良反应监测中心，湖北 武汉 430000；2.华中科技大学同济医学院附属同济医院，湖北 武汉 430033

出血是一种常见的临床症状，严重时能危及患者生命。正常情况下人体可激活一种保护机制对抗出血，即止血，是血管、血小板和凝血级联的结合；出血可能由疾病或创伤导致，也可能为药物导致的止血机制失衡。临床上最常见的出血相关药物不良反应/事件常见于抗栓药物［1-2］，其在发挥抗凝、抗血小板作用时可能会诱发出血，其他类药物也可通过影响血管收缩、血小板聚集或凝血因子等方面导致出血［3］。目前国内发表的出血相关药物不良反应/事件相关文献多集中于案例报道或特定类别药物文献分析，缺乏大样本出血相关药物不良反应/事件的真实世界发生规律及相关发生人群、高风险药品及出血部位等综合分析。大型、规范的自发呈报系统收集的数据可反映真实世界不良事件的发生情况，因此本研究采用回顾性研究方法，基于国家药品不良反应监测系统接收的武汉市ADR 监测中心数据库系统，对2010 年1 月至2022 年12 月涉及药物相关出血不良反应/事件（adverse drug reaction/adverse drug event,ADR/ADE）报告进行统计分析，了解我国出血相关不良反应/事件的发生特点及高风险药物，以期为临床安全用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 数据来源

基于国家药品不良反应监测系统接收的武汉市ADR 监测中心数据库，收集2010 年1 月1 日至2022 年12 月31 日ADR 自发报告138 205 例，采用标准MedDRA 分析查询（standard MedDRA query，SMQ），分别对“出血相关性实验室检查术语”和“出血类术语（不包括实验室检查术语）”下505和127 个首选语（preferred terms，PT）进行分析检索，去除重复报告。纳入标准：专业ADR 评价人员核查为有效报告；关联性评价为“肯定”“很可能”“可能”的报告。排除标准：信息不完整、关联性评价为“可能无关”“待评价”“无法评价”的报告。

1.2 分析方法

采用《ICH 国际医学用语词典》（MedDRA）对PT 进行编码，基于MdeDRA 26.0 版对相关PT 进行汉化处理，并映射至对应系统器官分类（system organ classification，SOC）。采用回顾性研究方法，运用 Microsoft Excel 2016 及SPSS Statistics 25.0 软件对纳入报告中患者年龄、性别、发生时间、临床表现、药品分类、用法用量、既往和家族药品不良反应史、累及系统-器官、严重程度、转归及关联性评价、报告人职业、报告类型等方面进行统计分析。

2 结果

2.1 ADR/ADE 报告的基本情况

共计138 205 例ADR/ADE 自发报告中，经关键词检索及人工逐条审核后，药物相关出血事件关联性评价为“可能”及以上的报告2 005 例，96.16%报告来源于医疗机构，数目呈逐年上升趋势。其中，报告类型为“一般”占比66.13%，“严重”33.87%；男女比例为1.34∶1，年龄（63.91±21.45）岁，年龄主要集中在60～79 年龄段（47.18%）；ADR 主要发生时间为用药后2～7 d（39.10%），部分患者ADR 发生在用药30 d 后（10.22%）。出血对原患疾病的影响中，患者病程延长占比为14.41%，病情加重5.09%，导致后遗症0.05%例，死亡0.10%。具体见表1。

2.2 ADR/ADE 报告涉及的PT 和SOC

2 005 例出血相关ADR/ADE 报告共涉及2 203个出血相关PT，发生例次排序前十的PT 分别为血尿症、胃出血、便血、出血、牙龈出血、瘀斑、鼻衄、上消化道出血、咯血、过敏性紫癜。将PT 映射至各SOC，排名前五的SOC 分布为胃肠系统疾病（33.14%）；血管与淋巴管疾病（31.05%）；肾脏及泌尿系统疾病（14.25%）；皮肤及皮下组织类疾病（8.08%）；呼吸系统、胸及纵膈疾病（4.58%）。具体见表2。

2.3 ADR/ADE 报告涉及的药物类别及品种

2 005 例出血相关ADR 报告主要涉及药物类别17 类、341 种，排名前五的药物类别分别是抗栓药物（66.03%）、抗感染药物（11.32%）、中药（4.79%）、肿瘤用药（3.54%）、镇痛与麻醉药物（2.49%）。发生出血相关ADR 排名前十位药物具体品种分别是阿司匹林、氢氯吡格雷、替格瑞洛、利伐沙班、华法林、依诺肝素、低分子量肝素、阿替普酶、替罗非班、达比加群酯和达肝素。具体见表3。

表3 出血相关ADR 2 005例报告涉及药物类别及品种分布

3 讨论

3.1 出血相关ADR/ADE 患者人口学特征分析

本研究纳入2 005 例出血相关ADR 报告中，老年患者占比近七成，以60～79 岁患者为主（47.18%），80 岁以上超高龄患者占比也高达20.05%，可能原因为老年患者生理机能退化，体内药物动力学较年轻患者有所改变［4］，血管弹性降低，机体止血机制下降，同时老年患者基础疾病较多，存在联合用药等多重危险因素，大大增加药物相关出血不良反应的发生风险。同时本研究共纳入679 例严重出血ADR 报告（33.87%），会导致住院或时间延长，不同程度的功能丧失或致残甚至危及生命。提示临床应高度重视出血ADR/ADE，重点关注老年用药人群，尤其是抗栓药物严格需按照适应证及给药剂量用药，加强用药教育及随访，以减少严重出血事件的发生。

3.2 出血相关ADR/ADE 患者临床表现分析

本研究发现出血主要涉及的器官为胃肠系统、血管和淋巴管系统以及皮肤和皮下组织，与文献［5］报道一致。研究结果显示，用药后7 d 内发生出血事件的占比约为70%，用药30 d 以上发生出血事件占比为10.22%，提示患者新近使用高风险药物一周内应格外关注自身出血相关症状，而长期应用有高出血风险的药物期间，如抗血小板药物、新型口服抗凝药、活血化瘀的中成药等，也应加强自我监护。

3.3 出血相关ADR/ADE 高风险药品具体情况分析

2 005 例出血ADR 报告主要涉及药物类别17 类、341 种药物，其中抗栓药物占比排名第一（66.03%），以阿司匹林（397 例）、氢氯吡格雷（228例）、替格瑞洛（104 例）为主。阿司匹林是心血管疾病的预防和治疗的一线药物，临床应用广泛，其主要不良反应有出血、胃肠道不适等，尤其在老年人中致消化道出血风险较大［6］。氯吡格雷和替格瑞洛均为血小板P2Y12 受体拮抗剂，其药品说明书与各项研究均提示临床需重点关注长期用药所致出血事件［7］，同时国内外指南均推荐P2Y12 受体拮抗剂与阿司匹林进行双联抗血小板治疗［8-9］联用时，出血风险进一步增加［10］，且老年群体应加倍警惕消化系统出血，一旦发现相应症状，可尽早使用胃黏膜保护剂和抑酸剂，以防黏膜损伤,降低出血危害［11］。利伐沙班、华法林和各类低分子肝素的发生例数仅次于口服抗血小板药物，利伐沙班略多于华法林，推测与目前抗凝药物指南推荐倾向于新型口服抗凝药物及临床用药习惯相关。同时，文献［12］报道证实新型口服抗凝药物较华法林发生大出血的风险较小，而达比加群酯消化道出血风险相对其他新型口服抗凝药较大。

排名第二为抗感染药物（11.32%），以克林霉素（29 例）、头孢哌酮舒巴坦（26 例）和阿莫西林克拉维酸钾（12 例）为主。目前关于抗菌药物引起凝血功能障碍、出血的不良反应文献［13］报道以头孢哌酮舒巴坦为主，其可能原因为药物影响维生素K合成、减少肠道菌群对维生素K的吸收等。大剂量、长疗程、高龄、肝肾功能不全等属于出血ADR 的高危因素，对于此类药物用药期间须予以监护。临床可能具有致出血风险的抗菌药物还有头孢曲松、头孢他啶、阿莫西林克拉维酸钾、哌拉西林、左氧氟沙星、阿奇霉素、克林霉素、利福平、甲硝唑［14］等，与本研究结果基本一致。

排名第三为中药（4.79%），以丹红注射液（11例）、注射用血栓通（11 例）、丹参酮ⅡA 磺酸钠（9 例）为主。近年来中药及中成药类药物，如含丹参、红花、三七等成分的活血化瘀类药物，虽然在冠心病、缺血性脑卒中等疾病的临床应用方面已取得一定临床认可［15-16］，但本研究提示须高度关注出血等药物不良反应，且因说明书不良反应信息缺乏、整体安全性证据不足，临床应用需专职中医医生权衡、辨证用药。

肿瘤药、止痛药、糖皮质激素类药物均为说明书明确提示出血不良反应的药物，临床也偶见报道，多见消化系统出血。而消化系统、神经系统、生物制剂、营养药、精神障碍等专科用药出血相关报道较少，且部分药物说明书中无出血相关不良反应的提示或记载，例如质子泵抑制剂常用于消化道出血的治疗，其导致出血事件的可能性的临床知晓度十分有限。

3.4 本研究局限性分析

本研究存在一定的局限性，数据来源于我国自发呈报系统，存在漏报、数据不完整等不足，可能对结果造成偏倚；同时受上市时间，临床应用范围及上报主体重视程度影响，无法计算相关具体的发生率，不能全面反映临床实践中药物相关出血的实际情况。

4 结论

综上所述，2 005 例出血ADR 报告主要涉及药物类别17 类、341 种药物，其中抗栓药物占比排名第一（66.03%）；用药后7 d 内发生出血事件的占比约为70%。本研究基于我国药品不良反应数据库来源的出血相关ADR/ADE 自发报告，数据结果真实可靠，通过分析出血相关ADR/ADE 在真实世界的发生规律及特点，分析出血特点及部位，并筛选高风险药物，可为临床安全用药提供参考，也为高风险药物的真实世界评价提供循证依据。