多糖金属配合物的制备及其生物活性研究进展

罗付禹，王宣，刘佳维

牡丹江医学院 药学院（牡丹江 157000）

多糖是由多种单糖聚合而成的一种天然聚合物，部分多糖分子量甚至可达到数百万[1]。根据来源不同，多糖可分为植物多糖、动物多糖和微生物多糖[2]。现有研究发现多糖具有不同的生理活性，如抗肿瘤、抗辐射、抗氧化、降血糖、抗病毒、抗菌、抗肝肺纤维化和免疫调节[3-4]。凭借其优异的生理活性，多糖在医药、食品生产、化妆品等各种领域得到广泛应用。

虽然多糖具有许多生理活性，但其表现出的活性强度一直难以令人满意。因此，迫切需要新的方法增强多糖的生物活性。近年来，有关多糖金属配合物及其相关活性的报道越来越多。与传统的小分子金属配合物相比，大分子多糖金属配合物具有更高的安全性和水溶性。值得注意的是，多糖和金属离子之间的协同相互作用可以增强多糖的生物活性[5-6]。文章主要对多糖金属配合物的制备及其生物活性进行了综述，希望能为多糖金属配合物的相关研究和开发提供参考。

1 多糖-金属配合物的制备

由于构成多糖的相当数量的单糖含有供电子基团（例如羟基、羧基和氨基），多糖能够容易地与金属离子形成络合物。多糖-金属络合物主要使用简单的化学合成方法获得：在连续搅拌下将金属盐溶液滴加到多糖的水溶液中，并将混合溶液的pH调节到微碱性。加热后，将混合溶液离心，取上清液进行透析，以除去未络合的金属离子。随后，通过乙醇沉淀、洗涤和冷冻干燥制备多糖金属络合物的粉末。此外，Gao等[7]报道了合成大豆多糖-铁（Ⅲ）络合物[SSPSFe(Ⅲ)]的新方法，即离子交换柱法。他们认为，离子交换柱法显示出操作步骤简化的独特优势。不需要调节pH，而所产生的络合物可以在络合后立即分离，从而使得多糖和金属离子能够连续反应。根据最近的出版物，表1列出了目前合成多糖金属配合物的相关反应条件。

表1 多糖金属配合物的络合条件

一些多糖通常以钠盐形式存在（如硫酸软骨素和透明质酸），在与相应的金属离子络合之前应除去钠离子。Ma等[8]使用离子交换树脂（732钠阳离子树脂）吸收硫酸软骨素（CS，从动物软骨中提取）中的钠离子，并获得主要含有CS的输出液。随后，将氯化锶溶液添加到输出液体中，并且基于上述方法充分获得硫酸软骨素-锶络合物（SrCS）。Li等[9]使用相同的方法合成硫酸软骨素-镁复合物（MgCS）。此外，多糖可以被化学修饰，然后与金属离子复合以产生复合物，特别是对于非水溶性多糖，化学改性能够提高它们的水溶性和它们与金属离子络合的稳定性[10-11]。常见的化学反应包括羧甲基化、季铵化和席夫碱缩合。

2 与金属络合对多糖生物活性的影响

如表2所示，多糖金属络合物表现出许多优异的生物活性（例如，抗肿瘤、抗氧化、抗菌、降血糖和降血脂作用等），具有提高自由基清除率、抑制肿瘤细胞增殖、改善血清生化指标和调节基因表达等作用。

表2 多糖金属配合物的生理活性

2.1 抗肿瘤作用

众所周知，铂（Ⅱ）基药物已被广泛用于治疗癌症。同样，基于铂（Ⅱ）的多糖络合物具有积极的抗癌活性。邱军强等[37]合成了黑木耳多糖-顺铂复合物（AAP-CDDP），研究发现其对Hela和LoVo细胞具有显著的抗肿瘤活性。钌基复合物也已被证明具有有效的抗肿瘤活性。与Pt基配合物相比，Ru基配合物对正常组织具有较低的常规毒性，并且有望成为Pt基抗癌剂的替代品。结果表明，多巴胺修饰的果胶连接钌化合物（PECDO-Ru）对人肾细胞腺癌786-O细胞的毒性高于游离钌配合物，添加果胶-多巴胺可能降低Ru复合物对正常细胞系的毒性作用[38]。

此外，其他金属离子与多糖形成复合物也具有一定的抗肿瘤作用（例如Zn2+、Cu2+、Fe3+和Sc）。Yan等[10]用响应面法合成了羧甲基茯苓多糖锌（CMPZ）、羧甲基茯苓多糖铁（CMPF）和羧甲基茯苓多糖硒（CMPS），研究发现其对人卵巢癌细胞系A2780细胞的增殖有明显的抑制作用，并能促进活性氧的产生和诱导细胞凋亡；Muñoz-Garcia等[39]研究发现，胞外多糖-钪复合物（EPS-DRS：Sc）和肝素-钪复合物（Hep：Sc）对MNNG/HOS骨肉瘤、A375黑色素瘤、A549肺腺癌、U251胶质瘤、MDA231乳腺癌和Caco2结肠癌细胞均有显著抗增殖作用。

2.2 抗氧化作用

研究发现，多糖能清除自由基并提高部分抗氧化酶的活性[5]，可用作新型抗氧化剂。多糖金属络合物也表现出相似的抗氧化活性，且由于多糖和金属离子间的协同效应，其金属络合物通常表现出更强的抗氧化活性。北沙参多糖经铁修饰后，对羟自由基清除作用明显增强[12]；螺旋藻多糖（SP）经铁修饰后得到的SP-Fe对ABTS+自由基的清除能力增强[16]。顾冰飞等[31]的研究结果显示，在1 mg/mL浓度下，杏鲍菇多糖（PEP）对羟自由基和超氧阴离子自由基的清除率分别为33.8%和14.1%，而杏鲍菇多糖锌螯合物（PEPZn）为42.2%和27%。

2.3 补充微量元素

广泛研究表明，多糖和痕量金属离子（例如，铁离子）可以用作非常有前途的微量元素补充剂，其中络合物可以快速补充微量营养素并且具有良好的安全性。例如，多糖铁复合物目前已被临床应用于治疗缺铁性贫血和肾性贫血[40-41]，治疗对象包括但不限于新生儿、小儿、育龄妇女和孕妇，具有生物利用度高、不良反应小等特点[5]。毛冉等[40]采用多糖铁复合物对妊娠期缺血性贫血孕妇进行治理，结果与治疗前相比，患者红细胞、血红蛋白、红细胞平均体积、平均血红蛋白量、平均血红蛋白浓度及血清铁蛋白水平均有明显升高；刘卫星等[42]探究多糖铁复合物联合左卡尼汀治疗维持性血液透析肾性贫血患者的临床效果，结果表明二者联用能有效改善患者相关贫血指标、氧化应激指标及肾功能指标，安全性良好。

2.4 抗菌作用

多糖金属配合物由于抗菌金属离子的加入而表现出抗菌活性。一些多糖本身具有抗菌特性，当其与金属离子络合后产生协同效应能表现出更强的抗菌活性。例如，Gao等[43]合成的大豆多糖铁复合物SSPSFe(Ⅲ)被发现在一定浓度范围内对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的生长具有显着的抑制作用，补充了其抗氧化和补充铁以外的活性作用。一些多糖在与金属离子或金属化合物结合产生多糖金属络合物以增强抗菌活性之前需要结构修饰。Yehuda等[11]提出，多糖可以作为一个平台，以产生新的材料与协同金属多糖抗菌活性的金属掺入。他们发现由铜离子与微藻多糖产生的复合物可以通过调节细菌粘附而充当抗生素涂层，并发现涂层脱水后在其表面上具有针状结构（高度高达100 nm），这可能有利于防止细菌粘附。此外，有研究发现多糖与金属银合成银纳米颗粒具有良好的抗菌效果[44-45]，在抗菌领域极具应用潜力。

2.5 降糖降血脂作用

近年来，有关多糖-铬络合物具有显著的降血糖和降血脂作用的报道较多。例如，鼠李多糖型硫酸化多糖-铬（Ⅲ）复合物（RSPC）抑制脂肪细胞的过度生长，减少高脂血症诱导的炎症浸润。RSPC促进白色脂肪组织分化为米色脂肪细胞，并增加解偶联蛋白1（UCP1）的表达，从而消除脂肪堆积。此外，RSPC能促进脂联素的分泌，抑制抵抗素、瘦素和肿瘤坏死因子α，具有显著降血脂活性[46]。Guo等[47]对灰叶多糖铬（Ⅲ）螯合物GFP-Cr(Ⅲ)降血糖血脂和肠道菌群调节作用进行研究，结果表明，GFP-Cr(Ⅲ)干预改善了异常的血清生化指标，抑制了肝脏脂质积累和脂肪变性。宏基因组分析显示，GFP-Cr(Ⅲ)处理对T2DM小鼠肠道菌群产生明显变化。相关性网络分析进一步揭示，血清和肝脂谱与链球菌和肠球菌呈正相关。同时，口服GFP-Cr(Ⅲ)调节与葡萄糖和脂质代谢相关的mRNA表达。灵芝多糖铬络合物对于代谢综合征和肠道菌群失调也具有明显的治疗效果[48-49]。与多糖类似，多糖-铬络合物是生物相容且安全的。苦瓜多糖-铬（Ⅲ）复合物被证实具有抗高血糖活性，且在1 500 mg/kg的剂量下是安全的[50]。基于以上，多糖-铬络合物作为针对糖尿病患者的保健食品原料具有很大前景。

2.6 治疗骨科疾病

骨科常见病有骨关节炎、骨质疏松、骨缺损等。Ma等[8]通过细胞实验研究发现，硫酸软骨素锶（SrCS）对软骨细胞和成骨细胞均具有良好的生物相容性和抗炎活性。镁已被发现是人体不可缺少的另一种微量元素。作为疼痛和炎症的介质，它可以帮助改变人类和动物模型中炎症细胞因子的水平[51]。硫酸软骨素镁复合物（MgCS）还能增强OA软骨细胞COLII mRNA的表达，下调炎症相关基因IL-1β和iNOS的表达，表明MgCS还具有较强的抗炎作用，并能有效抑制OA软骨细胞的凋亡。与SrCS一样，该复合物对OA软骨细胞没有毒性作用，并且可以改善细胞相容性[9]。李海鹰等[34]制备了羧甲基普鲁兰多糖螯合钙CMP-Ca(Ⅱ)，并探究其对骨质疏松小鼠的补钙效果。结果表明，骨质疏松小鼠经CMP-Ca(Ⅱ)干预后，骨质量、骨密度和骨硬度提高，血清碱性磷酸酶活力降低，表明CMPCa(Ⅱ)能够调节骨质疏松小鼠的钙吸收能力，缓解骨质疏松，改善小鼠骨骼状况。

2.7 其他作用

除上述活性外，一些多糖金属配合物还具有抗辐射、促进淋巴细胞增殖、用作光谱探针、吸附尿素、去除农作物蜱残留等活性。例如：低分子量石莼多糖与Fe(Ⅲ)离子形成的配合物（LPIC）能有效地保护小鼠免受辐射损伤[52]；当质量浓度为31.25×10-3g/L时，与螺旋藻多糖相比，螺旋藻多糖铁（Ⅲ）配合物对淋巴细胞的增殖提高了44.35%，说明螺旋藻多糖铁（Ⅲ）配合物具有较高的免疫保护活性[16]；利用改性香菇多糖和铁的配位作用，可以分析矿渣和灰样中的铁含量[53]；玉米须多糖铁、多糖锌、多糖铜对尿素具有吸附作用，可作为口服尿素吸附剂的潜在原料[29]；在蔬菜表面喷洒多糖铈配合物或多糖稀土配合物能有效去除其表面的毒死蜱残留[54]。

3 结语与展望

与多糖相似，多糖金属络合物具有很多生物活性（例如，抗肿瘤、抗氧化、抗菌、降血糖、降血脂和补充人体微量元素）。多糖金属配合物的生物活性与金属离子的种类显著相关。

虽然多糖金属配合物的研究取得了一定的进展，但仍存在许多亟待解决的机遇和挑战。首先，多糖金属配合物的结构复杂多样，给产物表征带来难度。多糖的化学结构是其生物活性的物质基础。因此，未来需要更先进的分析工具来进一步阐明其空间结构。其次，多糖金属配合物生物活性的分子机制有待进一步研究，以指导临床合理用药。第三，作为金属基化合物，毒性研究也十分值得关注。虽然大多数研究发现多糖金属配合物对实验动物的正常细胞或组织没有明显的毒性作用，但其代谢产物对人体健康的影响以及是否存在长期毒性尚不清楚。

总的来说，多糖金属配合物因其各种优异的生物活性而引起了人们的极大兴趣。毫无疑问，多糖和金属离子可以通过络合作用产生协同作用。金属离子的引入可以改变多糖的部分结构，通过络合作用将金属离子的活性接枝到配合物中，从而改善多糖的物理性质和生物活性。此外，大多数多糖金属配合物具有一定程度的生物相容性，对人体的副作用可能较小。未来的研究可以进一步探索更多不同来源的多糖与不同金属离子络合生成新的络合物，从而充分发挥多糖与金属离子的协同作用，为开发新型膳食补充剂、药物和生物活性材料提供潜在的途径。