11例上皮样肉瘤患者病灶病理检查结果分析

刘旭，刘娇，陈路，杨玉霞，程敏，胡余昌，刘宇飞

1 宜昌市三峡大学病理学研究所，湖北宜昌 443001；2 宜昌市中心人民医院病理科；3 宜昌市三峡大学附属仁和医院产科

上皮样肉瘤（ES）是一种瘤细胞表现具有上皮样细胞形态的罕见恶性间叶源性肿瘤，约占所有软组织肉瘤的1%，患者发病年龄广，可发生于身体的任何部位，尤其以四肢及深部更多见。部分ES患者可出现局部或远处转移，导致预后较差。最新的WHO《骨和软组织肿瘤分类》（2020）将ES 归类为未确定分化的肿瘤［1］，有经典型/远端型上皮样肉瘤（CES）和近端型上皮样肉瘤（PES）两种亚型。1970年ENZINGER等［2］首次对ES进行了描述，并正式命名。目前，临床医师对ES 的认识局限，缺乏特征性临床表现，同时病理形态复杂多样，免疫表型与其他肿瘤有重叠，需要与癌或多种肉瘤进行鉴别，极易误诊，因此明确的诊断关乎患者的治疗及预后。本文报道11 例ES 的病理学资料，复习相关文献，并总结其病理特点。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2016年1月—2022年12月宜昌市中心人民医院收治的ES患者11例，男8例，女3例；年龄13～78岁，平均年龄42岁。CES 5例，PES 6例。发生于大腿4 例，腹腔2 例，手指、臀部、纵隔多发淋巴结、膝部及尿道旁各1例。膝部包块表面有破溃，1 例腹腔包块伴有腹腔内积液，纵隔多发淋巴结肿大患者出现明显的乏力、纳差表现。所有患者均以疼痛或无痛性包块就诊，发现包块时间从8 d～5 a。家族内均无此肿瘤遗传史。超声检查提示低回声实性肿块，内见血流信号，边界不规则；电子计算机断层扫描显示不均匀（低—中等）密度的团块状信号影，边界欠清；核磁共振成像显示团块状信号影，T1加权信号强度轻度高，T2加权信号强度不均匀；正电子发射计算机断层显像（PET-CT）显示肿块代谢增高，以纵隔多发淋巴结肿大为首发表现的病例PET-CT提示淋巴结最大标准化摄取值为13.4。临床均出现误诊，误诊的疾病包括了脂肪瘤、腱鞘囊肿、胃肠道间质瘤、胸腺瘤、皮肤鳞状细胞癌、神经鞘瘤和尖锐湿疣等。肿瘤最大直径0.8～13 cm（图1a）。

1.2 病理学检查方法 取手术切除的ES组织标本11 例份，经10%中性甲醛固定，常规脱水，石蜡包埋，4 μm 厚切片，常规苏木精—伊红染色（HE 染色）及光镜观察。免疫组化染色采用全自动免疫组化仪（VENTANA BenchMark XT）标记，抗体包括GATA3、CK19、Vimentin、CD117、CD34、Ki-67、EMA、CR、SMA、CD31、MyoD1、CKpan、S-100、DOG-1、Desmin、Myogenin、INI1/SMARCB1 和HMB-45，所有试剂均购自北京中杉金桥公司，具体操作步骤严格按照试剂盒说明书进行。诊断标准参照WHO（2020）软组织肿瘤分类。所有切片资料均经两位高级职称病理医师分别阅片诊断。

2 结果

肉眼观察：不规则的结节状病变，部分表面溃疡，切面灰白灰黄色，实性，质中，偶可见坏死及黏液变（图1a）。HE 染色观察：ES 主要表现为上皮样和梭形的二种瘤细胞组成为特征（图1b），细胞核大，部分空泡状（图1c），核仁清楚，核分裂象易见（图1d），常伴有坏死（图1e）及特征性的横纹肌样细胞（图1f）。6 例PES 病理表现为结节状或弥漫性生长模式，边界不清，向周围正常组织浸润，细胞质丰富嗜酸性，细胞核大、圆或卵圆形为主，核染色质粗糙，核仁大且清晰，易见核分裂象（>10 个/10HPF）及局灶性坏死，血管、神经可受累；存在大量横纹肌样细胞。5 例CES 病理特征为结节状，结节间可相互融合，结节周围可见慢性炎性细胞浸润，肿瘤边界不清，浸润性生长，细胞质嗜酸性，细胞核大、圆、卵圆形或梭形，染色质为空泡状，核仁小，核分裂相对较少。结节中心有坏死，易误诊为坏死性肉芽肿。少数病例可见血管瘤样结构（图1g）和间质的黏液样变性（图1h），横纹肌样细胞数量较少。免疫组化染色观察：11例ES组织肿瘤细胞免疫组化染色光镜下均显示表达Vimentin（图2a）、EMA、CKpan（图2b），INI1/SMARCB1 均表达缺失（图2c），部分表达CK19、CD34、GATA3（阳性率分别为73%、64%、55%，见图2d）。PES 中GATA3阳性率100%，CES 中GATA3 阳性率0。肿瘤细胞不表达S-100、desmin、SMA、Myogenin、MyoD1、DOG-1、CD31、CR、HMB-45、CD117。Ki-67增殖指数5%～80%，平均47%。

图2 ES组织免疫组化染色图

诊断：11 例均诊断为ES，其中5 例为CES，6 例为PES。治疗及随访：11 例患者均采用局部扩大切除术，其中5 例加作放、化疗。9 例患者通过电话获得随访，2 例失访。随访时间1～5 a，平均随访29 个月。6 例（44.4%）出现复发和（或）转移，转移部位包括肝、肺及淋巴结；3 例（33.3%）患者死亡。

3 讨论

ES 是一种罕见的软组织肉瘤，其发病机制和组织来源尚不清楚。从儿童到老年人均可发病，男性略多于女性，该肿瘤无典型临床特征，常以发现包块或出现疼痛为主要表现。CES 好发于四肢的远端，常表现为无痛性的单个或多个实性结节，侵及皮肤时可形成溃疡，少量病例肿瘤位于深部软组织，体积多较大。PES 发生在头颈和躯干，如盆腔、会阴肛旁区、腹股沟、耻骨区、外生殖区、臀部、大腿、腋窝、肩部、腰部、背部和胸壁等部位，肿瘤的位置一般较深。不同部位可出现特殊的临床症状，常被误诊，如颅内神经受压症状，易误诊为脑膜瘤［3］；如果发现胸膜占位性病变，可能误诊为间皮瘤或肺癌转移［4］；如果发生在口腔，有可能被误诊为鳞状细胞癌［5］。本研究所有病例均被临床怀疑为其他疾病，后经病理得到明确的诊断。对于穿刺活检或淋巴结转移的患者，可能因为活检组织的局限性或寻找不到原发部位而出现诊断困难。影像学主要表现为占位性病变，边界不清。

ES 大体切面呈灰白灰黄色，实性，质中，可出现溃疡及坏死，病变最大径可达20 cm。光镜下瘤细胞呈结节状或弥漫性分布，可见上皮样细胞和梭形细胞，细胞核大，染色质深，部分核空泡状，可见核仁及核分裂象，胞质丰富嗜酸性，常伴有坏死及横纹肌样细胞。根据临床特点及形态学差异，ES 可以分为二种亚型（PES和CES），PES镜下主要特点为结节状或弥漫性分布，以上皮样细胞为主，核的异型性更大，核仁清晰易见，核分裂象一般>10 个/10HPF，出现大量的横纹肌样细胞，可见局灶性坏死和血管、神经受累；CES镜下主要特点为结节状，结节可相互融合，以上皮样细胞和梭形细胞混合分布，核异型性相对较小，核仁小，核分裂象一般<10 个/10HPF。结节中心有坏死，周围散在淋巴细胞浸润，易误诊为坏死性肉芽肿。少数病例可见血管瘤样结构和少量的横纹肌样细胞。

免疫组化在ES诊断中非常关键，瘤细胞均表达Vimentin、EMA、CKpan，同时存在特征性的INI1/SMARCB1 表达缺失，部分学者报道了INI1/SMARCB1 不缺失的病例，在90%以上的病例中均可见INI1/SMARCB1表达缺失［6-7］。偶可表达CK19、CD34、GATA3 和ERG，GATA3 在ES 中的表达情况不明确，仅有个别文章报道可以表达［8］。本研究ES组织GATA3阳性率为55%，其100%表达于PES 中，而CES 不表达。ES 组织中瘤细胞不表达S-100、desmin、SMA、Myogenin、MyoD1、DOG-1、CD31、CR、HMB-45、CD117，Ki-67 增殖指数差异较大。在日常病理诊断中，GATA3 是乳腺癌或尿路上皮癌较特异性标志物，其表达于ES 中可能是一个潜在的诊断陷阱，使我们认为它是乳腺癌或尿路上皮癌转移。它可能在形态学上无法区分，但需要借助更多的免疫组织化学指标如ER、PR、CK7、CK20 等来区分。如果是乳腺癌，一般会有ER、PR、CK7 阳性；如果是三阴性乳腺癌，也会有CK7、TRPS1 阳性；如果是尿路上皮癌，则会有CK7、CK20、S100P 阳性，高级别尿路上皮癌也会发生P53 突变。本文结果显示，GATA3 在PES 患者中均有表达，而在CES 患者中没有表达，因此我们推测GATA3 可能可以用于ES 的分类。而HARAGUCHI 等［8］认为，GATA3 表达在软组织肉瘤中是一个独立的预后因素，高表达预示预后不良。在我们的病例中，复发或转移的患者多为PES 亚型，死亡的患者也多为PES 亚型，说明PES 亚型患者的预后比CES 亚型患者差。而且我们研究中GATA3 表达的病例均为PES，正好印证了PES 侵袭性强、预后差的特点。目前，关于这方面的研究较少，明确的结论需要更多的样本数据作为支持。

恶性横纹肌样瘤多发生在婴儿和儿童中，很少发生在成人中，疾病进展迅速，可在短时间内死亡。体积通常较大，无包膜，质地柔软，呈鱼状，常伴有出血和坏死。镜下肿瘤细胞弥漫性、侵袭性生长，可见大量横纹肌样细胞，胞质丰富嗜酸性，但无横纹，细胞较大，边界清晰，核浆比升高，核仁突出，细胞核偏向细胞一侧。肿瘤细胞胞质中偶见嗜酸性包涵体，坏死和核分裂象是常见的。部分病例免疫组织化学表达CKpan、Syn 和NSE，Ki-67 具有较高的增殖指数。存在INI1/SMARCB1 表达缺失。假肌源性/上皮样肉瘤样血管内皮瘤形态学与ES难以区分，主要通过免疫组织化学进行鉴别，通常表达血管标志物如CD34、CD31、ERG 等，有助于区分，但INI1/SMARCB1不缺失。

由于ES罕见的发病率和缺乏具体的临床试验，关于ES 的最佳治疗方法的建议和指南少见。但由于ES 侵袭性生长、易复发转移的特点［9］，手术扩大切除是临床治疗的首选方法，特别是对于非转移性局限性患者，以最佳切除切缘进行肿瘤的完全手术切除仍是根治性治疗的主要手段［10］。对于高危患者（包括肿瘤体积大、组织学分级高、肿瘤侵袭性强、肿瘤切除不充分、转移的情况）需要放疗、化疗和新辅助治疗［11］。ES 患者的临床预后整体不佳，5 年平均生存率约50%，远端型预后较好，而近端型更有侵袭性，预后较差［12］。据报道，ES的局部淋巴结转移率>30%，远处转移率为20%，肺、骨和头皮是优先扩散部位［13-14］。有学者认为PES 患者局部复发率和远处转移率高达60%，初始诊断后的中位总生存率为30个月［15-17］。本组患者复发率和转移率均为44.4%，病死率为33.3%。

总之，ES 为一种罕见且预后不良的恶性软组织肿瘤，有明显的侵袭性和广泛的转移性，尽早明确诊断对患者的预后至关重要；临床表现不具有特异性，通常以出现包块为首发表现，影像学提示其为边界不清的软组织肿块，最终确诊依靠病理学。肉眼观以灰白色，实性，质中结节为主；光镜下瘤细胞呈结节状或弥漫性分布，细胞形态为上皮样和梭形，细胞核大，染色质深，部分核空泡状，可见核仁及核分裂象，胞质丰富嗜酸性，常伴有坏死及横纹肌样细胞；免疫组化染色光镜下细胞表达Vimentin、EMA、CKpan、GATA3、CD34、CK19，Ki-67 差异较大，特征性存在INI1/SMARCB1 表达缺失；手术切除为主要治疗方式，部分患者可加做放、化疗。我们要警惕ES 中由于GATA3 的表达而引起的诊断陷阱，特别是对于原发部位无法确定的转移性患者，在诊断过程中更要足够的小心和谨慎。