运动与肠道菌群代谢产物：短链脂肪酸在2型糖尿病中的代谢调控作用

刘伊依 邱俊强，2

1 北京体育大学运动人体科学学院（北京 100084）

2 运动营养北京市高等学校工程研究中心（北京 100084）

糖尿病是以高血糖为特征的代谢性疾病，患病机体因胰岛素产生缺乏或分泌不足造成机体组织器官受损[1，2]。据2021年国际糖尿病联盟提供全球糖尿病概览统计（第10 版），当前全世界糖尿病患病人数高达5.37亿，其中我国糖尿病患者数量高居首位，患病人数达到1.4 亿之多[3]。在糖尿病患病人群中有近90%为2型糖尿病（diabetes mellitus type 2，T2DM）[1，3]，因此，针对T2DM的治疗与防控是当前研究的重点所在。

人类的肠道是一个由多种细菌和病毒组成的、多样的微生物生态系统，其中种类繁多、数量庞大的细菌被统称为肠道菌群。诸多研究证据表明，肠道菌群紊乱与T2DM 发生、发展有关，T2DM 患者普遍存在肠道菌群组成或代谢紊乱[4，5]。研究显示肠道菌群参与机体葡萄糖代谢过程，T2DM小鼠拟杆菌占比增加有效缓解了葡萄糖不耐受和胰岛素抵抗的症状[6，7]。近些年来，学者们对T2DM 与肠道菌群之间关系的探索不断深入，认为肠道菌群代谢产物短链脂肪酸（short-chain fatty acids，SCFA）可能作为中间介质参与机体生理代谢，并对T2DM 病程有重要调控作用[8]。对于T2DM 患者而言，运动锻炼是改善T2DM 的重要非药物治疗手段，其实施方便、成本低廉，有控制体重、降低血脂血糖、改善胰岛素抵抗的效果[9，10]。近些年的动物与人体试验均表明运动干预对T2DM 机体SCFA 水平存在影响，SCFA 水平升高与葡萄糖代谢、胰岛素分泌改变联系紧密[11，12]，有望成为运动干预T2DM 具体代谢机制研究的新突破口。因此，本文就近些年运动影响T2DM机体产SCFA 菌群和/或SCFA 水平的相关研究进行总结，并对其可能的分子机制进行综述。

1 短链脂肪酸及其在肠道内的转运方式

1.1 短链脂肪酸概述

SCFA作为肠道菌群的主要代谢产物之一，由未完全消化的纤维素、碳水化合物经发酵分解形成。SCFA包括乙酸、丙酸、丁酸、异丁酸以及异戊酸等，其中乙酸、丙酸与丁酸占SCFA 总量的95%（三者分别占比60%、25%和15%）[13]。正常生理状况下，人体肠道每日产生约50～100 mmol SCFA，其中约98%的SCFA 以阴离子的形式存在（SCFA－），剩余部分以未解离短链脂肪酸（undissociated acid，HSCFA）形式存在[14]。

1.2 短链脂肪酸的转运方式（以结肠为例）

肠腔中的HSCFA 和SCFA－通过单纯扩散和蛋白转运的方式被吸收入结肠上皮细胞（图1）。肠腔内HSCFA 在顶端膜上通过单纯扩散进入细胞质之后，其中的丁酸经氧化分解为结肠上皮细胞提供所需的能量，余下的HSCFA 则快速解离成SCFA－和H＋（图1a）。SCFA－、H＋、Na＋通过顶端阴离子交换剂单羧酸转运蛋白1（monocarboxylate transporter 1，MCT1）、腺瘤下调因子（down regulated in adenoma，DRA）和钠离子偶联单羧酸转运蛋白1（sodium-coupled monocarboxylate transporter 1，SMCT1）转运入细胞质（图1b）。上述4种转运方式会导致结肠上皮细胞胞质的酸化，因此需要有效的排“酸”机制，如基底外侧膜上的阴离子交换蛋白1/2（anion exchanger 1/2，AE1/2）和单羧酸转运蛋白4（monocarboxylate transporter 4，MCT4）可将SCFA－与H＋排出细胞外。另外，分布于顶端膜和基底外侧膜的钠离子偶联单羧酸转运蛋白1（sodium/hydrogen exchanger，NHE1）也可以泵出H＋，以维持细胞质中的酸碱平衡（图1c）。而这些蛋白质转运入细胞质的Na＋和SCFA－则分别通过钠-钾泵和体积调节性的阴离子通道（volume-regulated anion channel，VRAC）排出，值得注意的是，这2 个转运过程均需消耗能量（图1d）[15，16]。

图1 SCFA通过结肠上皮从肠腔转运至血液的过程[15，16]

肠道中不同部位肠道菌群产生的SCFA 将进入的静脉有所差异，其中，升结肠、横结肠和盲肠内肠道菌群产生的SCFA进入肠系膜上静脉，降结肠和乙状结肠中的肠道菌群产生的SCFA则进入肠系膜下静脉，之后二者共同汇入静脉流至肝脏。在肝脏中，约30%～50%的丙酸是作为糖异生的底物合成糖，近70%的乙酸作为合成长链脂肪酸和胆固醇的底物，其余SCFA 以游离脂肪酸的形式由肝静脉进入外周循环[17]。肠道菌群来源的SCFA 作为肠上皮细胞氧化分解与肝脏合成代谢的关键底物，在进入外周循环后可能影响机体的其他代谢过程[18]。

2 运动对产生短链脂肪酸菌群/短链脂肪酸水平的影响

运动作为肠道菌群的独立影响因素[19]，能改善产SCFA的肠道菌群组成和分布。近些年的研究中，针对T2DM 的有效运动干预方案主要包括：有氧运动、抗阻运动、有氧联合抗阻运动、中国传统健身运动和高强度间歇运动。因此，本文重点选取这5 种运动方式进行阐述。

2.1 有氧运动

有氧运动可通过优化肠道菌群组成结构，增加产SCFA 菌群数量，增加SCFA 生成。Lambert 等[20]通过研究6 周龄db/db 模型小鼠发现，6 周低强度（速度2.87 m/min，每周3次，每次60 min）跑台训练增加了小鼠粪便中乳酸菌（Lactobacillus）与柔嫩梭菌（Clostridiumleptum）的相对丰度。乳酸菌与柔嫩梭菌均为产生SCFA的主要菌群，其中柔嫩梭菌产生的SCFA约占总产量的20%。Motiani 等[21]对中年胰岛素抵抗患者进行为期2周的自行车训练（60% VO2max，每周5 次，每次60 min），结果表明有氧运动干预后患者排泄物中韦荣氏球菌属（Veillonella）与栖粪杆菌属（Faecalibacterium）相对丰度明显增加。韦荣氏球菌属是机体主要的乳酸利用菌，可经甲基丙二酰通路将乳酸分解生成丙酸[22]。中国传统健身运动对T2DM 患者肠道菌群的影响也值得关注。Lv 等[24]就社区糖尿病前期人群进行八段锦干预（每周3～5 次，每次30 min，持续6 个月），除观察到胰岛素抵抗与血糖水平改善外，拟杆菌门（Bacteroidetes）相对丰度相较于对照组丰度增加了6.78%，而且不同组组间厚壁菌门/拟杆菌门比值（ratio of Firmicutes to Bacteroidetes，B/F）差异明显。拟杆菌门是产生SCFA的优势菌，主要产生乙酸与丙酸，而B/F 的变化同样影响SCFA 的生成，Trompette 等用高膳食纤维饲养小鼠，发现膳食纤维通过改变B/F 增加循环系统SCFA 的浓度[25]。另一项对胃肠功能紊乱患者持续12周的太极拳干预研究表明（每周5 次，每次60 min）[26]，长期太极拳运动能减少有害菌群数量、增加有益菌群数量，以此改善宿主肠道菌群组成。此外，部分研究显示，受试者肠道菌群种类、组成与运动干预时长存在时间剂量效应[27，28]，即双歧杆菌、乳酸杆菌等SCFA 产生菌与SCFA 水平随运动干预时间增加而上升，这证实了长期运动锻炼对T2DM机体具有平衡肠道内菌群分布、促进产SCFA菌群富集的积极效果。

上述研究虽已证实有氧运动可显著影响产生SCFA 的菌群，但缺少直接检测肠道菌群与SCFA 水平的研究结果，以及二者间相关关系的佐证。韦薇等[23]的研究比较了不同运动方式对db/db小鼠肠道菌群和SCFA 的影响，结果显示，与对照组相比，有氧跑台干预（持续8 周，速度10～15 m/min，每周7 次，每次30～60 min）使肠道菌群的丰富度与多样性明显增加，并同时观测到小鼠粪便中SCFA 含量的上升。该研究表明有氧运动可以刺激肠道菌群产生SCFA，为运动干预SCFA 的效果提供了有力依据。不过，该研究检测、比较的菌群有限，未能涉及到更多产SCFA 菌群，如厚壁菌门的柔嫩梭菌、真杆菌等，拟杆菌门的紫单胞菌属等，并且在检测小鼠血清SCFA时未发现其含量的明显增加。因此，有氧运动对产SCFA 菌群和SCFA 的具体作用效果仍值得继续探究。

2.2 抗阻运动

抗阻运动或称为力量训练，多借助哑铃、弹力带等健身器械完成。关于抗阻运动对T2DM 个体肠道菌群组成和SCFA水平影响的报道数量有限，目前为数不多的研究显示出与有氧运动干预类似的结果。马翠等[29]用8周龄的db/db小鼠进行8周的尾部递增负重的爬梯训练（10%～70%体重负荷，每周7次，每天2组，每组爬梯3次），结果表明抗阻运动显著增加小鼠血清乙酸与丁酸的含量。值得注意的是，该团队在后续的实验研究中发现[23]，经过8周的抗阻运动干预，db/db小鼠粪便中产SCFA 的瘤胃球菌属（Ruminococcus）与罗氏菌属（Roseburia）相对丰度升高，并同时伴随着血清、粪便中SCFA的增加，与有氧运动和有氧联合抗阻运动组小鼠比较结果显示，抗阻运动相较于其他运动方式在优化肠道菌群结构与提高SCFA 含量上有更好的效果。这证实了产SCFA 菌群与循环水平SCFA 含量之间的关系，为SCFA参与机体代谢提供了有力佐证。

2.3 有氧联合抗阻运动

有氧联合抗阻运动是常用的运动锻炼方式。Liu等[30]对糖尿病前期男性患者采用12周高强度有氧运动（80%～95% HRmax）与抗阻运动（自重负荷，如深蹲、平板支撑等）相结合的干预方式（每周3 次，每次70 min），结果显示干预后患者胰岛素抵抗指数降低，且干预后受试者排泄物中乙酸、丙酸及SCFA 总含量增加。该研究还发现，运动干预后能将膳食纤维发酵分解为丁酸的Lanchospiraceaebacterium相对丰度上升，并且参与发酵生成丙酸的基因K00245、K01754 和K13992 表达增加。这表明联合运动干预在增加产SCFA 的菌群数量的同时，促进了SCFA 生成基因的表达，二者共同作用加速了肠道内膳食纤维的发酵分解。这提示，运动干预情况下，除产SCFA 菌群数量增多之外，存在其他因素共同作用促进SCFA 生成。进一步开展运动对T2DM 个体SCFA 生成和具体代谢过程的探讨，对于探究运动影响SCFA 的代谢机制具有重要意义。在不同运动方式对T2DM 影响的研究中，马翠等[29]用db/db 模型小鼠进行8 周有氧联合抗阻训练（有氧运动强度为15 m/min，抗阻运动强度为10%～70%自重负荷，每周6次，每次15～30 min），结果表明抗阻运动、有氧运动及联合运动均有促进SCFA 生成的作用，运动组血清SCFA 显著高于对照组，并且联合运动组小鼠的乙酸、丙酸、丁酸等SCFA显著高于其他单纯运动组。目前认为联合运动更能促进机体产生SCFA 的原因可能是其同时结合了有氧运动与抗阻运动的优势，两种不同的运动方式对肠道菌群与SCFA 的影响存在协同作用[31]。但这与韦薇等[23]的研究结果存在出入，该项研究认为，虽联合运动和抗阻运动均有促进血清SCFA含量增加，但抗阻运动的干预效果更明显，因此，哪种运动是影响T2DM 个体SCFA 水平的最佳运动方式仍需进一步探讨。在对T2DM 患者的实际运动干预过程中，不同运动方式的选择可增加运动的趣味性，并有利于患者参与运动锻炼的持续性。然而，目前缺少这方面的人体试验研究，不同运动方式对T2DM患者SCFA水平的具体作用效果尚需更多试验加以验证，并且需细化不同运动强度、运动频率等，以期给予T2DM 患者最佳运动干预方案。

2.4 高强度间歇运动

高强度间歇运动（high-intensity interval training，HIIT）作为一种新型运动干预手段，因其运动强度高、对身体机能刺激较大、消耗时间短等特点，近些年来在T2DM 的康复治疗中逐渐得到重视[32，33]。既往研究就HIIT是否能有效改善肠道菌群已给出了较为明确的结论。Denou 等[34]对小鼠进行了为期6 周的HIIT 干预（8 m/min 递增至力竭，每周3 次，每次60 min），结果表明HIIT干预后B/F增加。Warbeck等[35]对成年特发性脂痢患者进行研究，结果也表明，在12 周的HIIT 运动干预后受试者粪便中出现副拟杆菌属（Parabacteroides）的富集。这都说明了HIIT 对改善肠道菌群组成的作用，不过关于HIIT对T2DM机体影响的研究证据有待后续研究补充。考虑到大强度运动会破坏肠黏膜屏障结构、增加肠黏膜通透性、干扰黏膜免疫稳态，进而引发炎症反应[36，37]，因此，HIIT 中运动强度的设置值得深入探讨。Torquati 等[38]比较T2DM 患者8 周中等强度持续运动与HIIT 运动后发现，运动强度对肠道菌群有不同的影响，在中等强度运动干预下，双歧杆菌（Bifidobacterium）、A.municiphila等丁酸产生菌的相对丰度较高，而在HIIT 运动干预下则Eryspelothrichales、颤螺菌属（Oscillospira）等其他丁酸产生菌的相对丰度更高，虽然运动强度对肠道菌群丰度存在影响，但并不影响SCFA的最终输出。由上述研究可知，HIIT运动有增加产SCFA肠道菌群数量的效果，但具体的运动干预方案仍需探讨。

3 运动促进SCFA 产生进而影响T2DM代谢的可能机制

3.1 SCFA抑制糖异生

腺苷酸激活蛋白激酶（Adenosine 5’-monophosphate-activated protein kinase，AMPK）参与调节细胞代谢，在T2DM 发病机理研究中备受关注。在肝脏处，SCFA 通过增加一磷酸腺苷（adenosine monophosphate，AMP）与三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）比值激活AMPK 通路，进而降低葡萄糖-6-磷酸酶（glucose-6-phosphatase，G6Pase）与磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶（phosphoenolpyruvate carboxykinase，PEPCK）基因的表达，从而抑制糖异生[39，40]。Sakakibara等[41]对糖尿病小鼠进行8周混有0.3%乙酸的膳食喂养，发现小鼠肝脏AMPK表达上升，糖异生相关基因下调，血糖水平降低。Den 等[42]同样给小鼠膳食中添加SCFA，研究结果表明SCFA 通过下调过氧化物酶受体增殖激活受体-γ（peroxisome proliferator-activated receptor-γ，PPARγ）激活解偶联蛋白2（uncoupling protein 2，UCP2）/AMPK/乙酰辅酶A 羧化酶（Acetyl-CoA carboxylaze，ACC）通路，参与脂肪代谢并维持葡萄糖稳态。以上研究显示，外源性SCFA可通过AMPK通路减少糖的生成，而内源性产生的SCFA 是否具有相同作用，有待于后续研究进一步阐明。

3.2 SCFA促进糖原合成

近些年来，相关研究显示机体各部位组织器官的细胞膜上存在G 蛋白偶联受体（G-protein coupled receptor，GPCR），如GPR41 或称游离脂肪酸受体3（free fatty acid receptor 3，FFAR3），以及GPR43 或称游离脂肪酸受体2（free fatty acid receptor 2，FFAR2），能与SCFA特异性结合，靶向调控宿主各组织器官生理活动，进而影响葡萄糖代谢[43-45]。肠道菌群产生的SCFA作用于肠道内分泌细胞L 表面的GPR41/GPR43 受体，促使胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）与肠道肽YY（peptide YY，PYY）释放[46，47]。其中GLP-1能与胰岛β细胞上的GLP-1受体结合促进胰岛素分泌，而PYY 可增强肌肉与脂肪组织中的葡萄糖利用[48]。Tolhurst 等[49]研究证实，GPR41/GPR43 基因敲除小鼠结肠PYY表达量与葡萄糖耐量降低。Christiansen等[50]分离大鼠的结肠作为肠道内分泌模型进行SCFA灌注研究，结果发现通过肠腔灌注或血管注射乙酸盐和丁酸盐显著增加了大鼠结肠GLP-1 的分泌，同时在一定程度上增加了PYY 的分泌。Freeland 等[51]对6名高胰岛素血症女性受试者给予SCFA 静脉注射或直肠注射，同样发现相较于生理盐水组，乙酸钠注射显著提升了受试者血浆GLP-1水平。

组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylase，HDAC）主要在染色体结构修饰与基因表达调控中发挥作用，过表达的HDAC 导致组蛋白乙酰化减少，从而促使转录过程中的基因沉默[52]。HDAC 参与机体骨骼肌葡萄糖调控，在T2DM 胰岛素调节中的作用不可忽视[53，54]。Korb等[55]报告称，12周的游泳或跑步训练使T2DM患者HDAC 活性降低。说明运动干预对HDAC 表达的抑制作用。另有研究对大鼠予以外源性丁酸钠补充，发现丁酸可显著降低HDAC活性，并激活组蛋白H3赖氨酸9 乙酰化，从而促进胰岛素受体底物1（insulin receptor substrate1，IRS1）的基因表达[56]。IRS1 分布于骨骼肌等外周组织，是胰岛素信号传导的重要介质[57]。IRS1接收上游信号后其酪氨酸位点发生磷酸化，被激活的IRS1能与磷脂酰肌醇3激酶（phosphatidylinositol 3 kinase，PI3K）中的p85 调节亚基相结合，由此产生瀑布效应，使蛋白激酶B（protein kinase B，AKT）被激活[58，59]，并进一步促使下游的葡萄糖转运蛋白4（glucose transporter，GLUT4）转位，促进骨骼肌与脂肪组织对葡萄糖的摄取与利用[60]。

从上述研究可知，运动可以通过增加SCFA水平调节多条分子信号通路影响机体糖代谢。如图2所示，运动促进肠道菌群产SCFA 增加，SCFA 激活AMPK 信号通路抑制肝脏中的糖异生，减少循环系统中的血糖来源。SCFA 也能与GPR41/GPR43、HDAC 蛋白结合，前者促进GLP-1 和PYY 释放，后者因其活性抑制而增加IRS1 表达、激活PI3K/AKT/GLUT4 信号通路。在这些生物活性物质的作用下，一方面调节胰岛素的分泌，另一方面提升骨骼肌与脂肪组织摄取、利用葡萄糖的能力。整体相互协同作用，使机体糖利用增多、血糖水平下调。

图2 SCFA影响T2DM代谢的可能机制

4 小结与展望

SCFA 是运动改善T2DM 过程中的重要“介质”，不同运动方式可增加产SCFA 菌群相对丰度、促进SCFA产生、提高SCFA水平，并且SCFA可能通过多种分子信号通路调控机体糖代谢。令人遗憾的是，现有大多数人体实验中缺少对SCFA水平的评估，部分运动方式的研究证据缺乏，运动促进SCFA释放并调控机体糖代谢的具体信号通路机制仅有片段性的间接证据。对于T2DM患者或糖尿病前期人群而言，运动作为辅助治疗手段，运动剂量与用药剂量的有效控制与分配是当前亟待解决的问题。因此，仍需开展进一步研究，验证、比较不同运动方式对T2DM 患者或糖尿病前期人群的影响，阐明运动通过SCFA 改善T2DM 的确切机制，探究在运动干预条件下哪些特定的产生SCFA菌群，甚至是哪一种SCFA 对糖代谢影响最为显著。这不仅有利于T2DM的治疗，也能为相关研究提供新思路。