局部晚期鼻咽癌放化疗患者趋化因子表达与复发转移的关系

姜曼

(信阳市人民医院 肿瘤内一科,河南 信阳 464100)

鼻咽癌是发生于鼻咽部黏膜上皮的常见恶性肿瘤[1]。在早期阶段,鼻咽癌没有明显症状,当患者发现出现症状时多数已发展到晚期,错过最佳治疗机会,临床治疗难度增加[2]。鼻咽癌对放疗非常敏感,但局部晚期鼻咽癌患者已有组织外侵或转移,单纯接受放疗效果并不明显,临床考虑采用同期放化疗治疗,同期放化疗结合可以最大程度控制患者的病情[3]。而随着同期放化疗、靶向治疗在临床治疗中的应用,鼻咽癌的整体疗效尤其在局部控制方面得到提高,5 a总生存率高达80%,但仍有部分患者治疗后会面临复发转移的风险,影响患者的预后[4]。因此,积极寻找与局部晚期鼻咽癌患者治疗后发生复发转移风险有关的因素或指标,对提高患者预后和生活质量具有重要意义。阮鹏等[5]研究中指出,一些趋化因子及其受体与肿瘤的侵袭和转移有着密切的关系。肿瘤细胞可以分泌趋化因子,通过趋化因子受体与间质细胞共同作用完成侵袭过程,转移至淋巴系统。基于此,本研究旨在探究趋化因子对局部晚期鼻咽癌同期化疗患者复发转移的影响。

1 对象与方法

1.1 研究对象

前瞻性纳入2018年10月至2020年10月信阳市人民医院收治的局部晚期鼻咽癌患者作为研究对象。(1)纳入标准:①鼻咽癌符合第9版《耳鼻咽喉头颈外科学》[6]中相关标准,且均经影像学及病理学检查确诊,病理类型为鳞状细胞癌;②初发癌症患者且具有完整的病历资料;③参照第2版《实用肿瘤内科治疗》[7]中关于鼻咽癌的临床分期标准,纳入局部晚期患者,临床分期为Ⅲ期和ⅣA期;④已发生周围组织局部的外侵;⑤颈部发生淋巴结转移但是未有远处转移;⑥治疗方案愿意接受同期放化疗;⑦预计生存期≥3个月。(2)排除标准:①有放化疗禁忌证;②合并有其他恶性肿瘤;③自身存在免疫系统性疾病;④凝血功能异常;⑤妊娠期和哺乳期女性;⑥认知功能异常或不能配合研究。(3)脱落标准:①治疗过程中申请转院治疗或者在外院接受放化疗;②出院后失访;③因个人原因退出研究;④治疗过程中出现非治疗原因或癌症原因病死。

根据上述入选标准,本研究最终纳入95例局部晚期鼻咽癌患者进行研究。其中,男68例,女27例;年龄35～55岁,平均(46.95±3.59)岁;肿瘤分期Ⅲ期51例,ⅣA期44例。

1.2 研究方法

1.2.1治疗方案

所有患者入院后均接受放疗与化疗同期进行治疗。化疗方案如下:于第1、22、43天静脉滴注顺铂(每次100 mg·m-2),或者每周1次静脉滴注顺铂(每次400 mg·m-2)。同时给予根治性放疗,方案如下:原发灶以及受侵犯淋巴结≥70 Gy(2.0 Gy·d-1)和双侧颈部放疗剂量≥50 Gy(2.0 Gy·d-1)。放化疗结束后半个月再次接受化疗,给予顺铂每次80 mg·m-2静脉滴注,第1天联合氟尿嘧啶1 000 mg·m-2连续静脉输注用4 d,每4周为1个周期,共3个周期。

1.2.2鼻咽癌患者基线资收集

设计基线资料收集表,填写患者的临床资料,内容包括:性别(男/女)、年龄、肿瘤分期(Ⅲ/ⅣA期)、既往吸烟史(有/无)、既往饮酒史(有/无)、居住地区(城市/农村)、病因(个体/环境因素)。

1.2.3趋化因子检测

采集所有鼻咽癌患者的鼻咽部组织标本,用40 g·L-1的多聚甲醛进行固定,使用石蜡包埋后进行连续切片处理,采用S-P免疫组化二步法,DAB显色、脱水、透明和封片,然后借助显微镜观察趋化因子受体4(CXC chemokine receptor-4,CXCR4)和趋化因子受体7(CC chemokine receptor-7,CCR7)的表达。评分规则参照免疫组化染色阳性肿瘤细胞比例和染色强度,在染色阳性肿瘤细胞比例中:0分代表无阳性细胞,1分代表<10%,2分代表10%～50%,3分代表≥50%。在染色强度中,0分代表无着色,1分代表轻度着色,2分代表中度着色,3分代表重度着色。计算两者总分,<3分表示为低表达,≥3分为高表达。

表1 发生组与未发生组的资料比较

1.2.4治疗后复发转移情况的判定标准

通过电话、随访、门诊复查等方式了解患者同期放化疗后的预后情况,以治疗后1 a内出现复发和转移情况作为预后评估的标准;将治疗后1 a内出现复发和转移情况的患者归入发生组,治疗后1 a内未出现复发和转移情况的患者归入未发生组。

1.3 统计学方法

2 结果

2.1 鼻咽癌治疗后复发和转移情况

本研究收治的95例鼻咽癌患者,治疗后发生复发和转移共有30例(31.58%),纳入发生组;治疗后未发生复发和转移共有65例(68.42%),纳入未发生组。

2.2 发生组与未发生组资料

发生组与未发生组在肿瘤分期、CXCR4、CCR7对比,差异有统计学意义(P<0.05);两组患者在其他方面比较,差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

2.3 局部晚期鼻咽癌患者治疗后复发转移情况的因素分析

将局部晚期鼻咽癌患者治疗后复发转移情况作为因变量,发生复发转移情况=“1”,未发生复发和转移=“0”,同时将表1中基线资料比较差异有统计学意义的因素(肿瘤分期、CXCR4、CCR7)看作自变量(自变量赋值说明见表2),并代入到logistic回归分析,结果显示,肿瘤分期高、CXCR4高表达、CCR7高表达与局部晚期鼻咽癌患者治疗后发生复发和转移有关(OR>1,P<0.05)。见表3。

表2 自变量赋值说明

表3 局部晚期鼻咽癌患者治疗后复发转移情况的logistic回归分析

3 讨论

同步放化疗是治疗局部晚期鼻咽癌的常用方案,但仍有部分患者会出现治疗失败,其中局部复发、远处转移是常见的失败模式。本研究经过随访也发现,95例局部晚期鼻咽癌患者在同期放化疗后仍有30例患者出现治疗后复发转移现象,占比约31.58%,证实了局部晚期鼻咽癌患者在同期放化疗后会存在复发转移的风险,且风险较高。因此,及早明确与患者同期放化疗后复发转移的有关因素或指标,对改善患者预后尤为重要。

吴事海等[8]在研究影响鼻咽癌患者预后的因素中发现,肿瘤分期是鼻咽癌患者高危的复发和转移因素,肿瘤分期越高,复发和转移出现的几率越大。而本研究也发现发生组中ⅣA期患者占比高于未发生组。分析原因,局部晚期的鼻咽癌患者通常为Ⅲ期和ⅣA期患者,其中ⅣA期患者肿瘤侵及的组织更多或者淋巴结转移的情况比Ⅲ期患者更加严重,即使是同样接受同期放化疗,ⅣA期患者的治疗难度较高,肿瘤细胞或淋巴结转移的清除率较低,进而导致治疗后复发或转移的风险仍较高。而趋化因子是一类由细胞分泌的小细胞因子或信号蛋白,可通过和细胞增殖信号通路相互作用,促进细胞增殖;同时肿瘤相关血管的趋化因子受体和趋化因子相互作用可促进血管形成,促进肿瘤生长、浸润。由此可见,趋化因子和癌症患者临床分期有关,推测其可能参与疾病复发转移。

人体在防御和清除入侵病原体等异物时,有一种可以使免疫细胞定向趋化的功能,而能引起这种功能的物质称之为趋化剂或趋化因子。趋化因子是一类由细胞分泌的小细胞因子或信号蛋白,主要作用是诱导细胞定向迁移,被趋化因子吸引的细胞会沿着趋化因子浓度增加的信号向趋化因子源处进行迁徙。有些趋化因子在免疫监视过程中控制免疫细胞趋化,如诱导淋巴细胞到淋巴结,这些淋巴结中的趋化因子通过与这些组织中的抗原提呈细胞相互作用而监视病原体的入侵。很多研究都发现,趋化因子及其受体与很多肿瘤细胞的恶性表现有着密切的联系[9-10]。因此在本研究中还重点关注了趋化因子CXCR4、CCR7的表达,结果显示,发生组CXCR4、CCR7高表达显著高于未发生组。CXCR4是趋化因子基质细胞衍生因子-1的特异受体,参与肿瘤的迁移。CXCR4在机体内具有促进淋巴结系统和造血系统成熟的功能和作用,而肿瘤细胞需要有新生血管提供养分以完成转移,所以鼻咽癌细胞在转移时需要CXCR4促进肿瘤新生血管的形成,为转移提供养分,CXCR4高表达可为复发转移提供基础,增加其发生风险。CCR7是CC类趋化因子受体的一种,与恶性淋巴结的特异性转移密切相关,可与鼻咽癌周围组织的趋化因子21结合,导致患者体内发生局部的钙离子内流,进而使细胞形态发生改变,促使鼻咽癌细胞的侵袭能力增强,从而发生转移和局部浸润[11]。

4 结论

局部晚期鼻咽癌患者同期放化疗后发生复发或转移情况与肿瘤分期、CXCR4、CCR7有关,分期越高、CXCR4与CCR7高表达,患者治疗后发生复发或转移情况的风险越高。临床可考虑通过抑制在患者体内CXCR4与CCR7表达,降低患者出现复发和转移的几率。