基于肠道菌群探讨中医药治疗高尿酸血症及痛风机制

杨琦　朱昱成　程丽丽　姚鑫　甘丫琴　蔡莉莉　李成义　吴文楷　陈晓雯

【摘 要】 高尿酸血症是临床常见的慢性全身代谢性疾病，是痛风发病最直接的原因。人体肠道微生物种类多样，对机体的免疫代谢、器官发育以及内环境稳态方面起着至关重要的作用，并与疾病的发生关系极为密切。随着近年来研究逐渐深入，肠道菌群已被证实与高尿酸血症及痛风息息相关，而中医药在调节肠道菌群失调方面具有独特的优势，疗效确切。基于肠道菌群调控，探讨尿酸代谢异常人群肠道菌群的分布特点以及肠道微生物参与尿酸代谢的作用机制，并结合单味中药、中药复方调节肠道菌群失衡状态，干预高尿酸血症及痛风的最新研究进行探讨，为中医药防治高尿酸血症及痛风提供新思路。

【关键词】 高尿酸血症；痛风；肠道菌群；肠道微生态；机制探讨

高尿酸血症（hyperuricemia，HUA）是一种由于长期嘌呤代谢障碍，机体尿酸生成、排泄异常，引起血清尿酸水平升高的临床常见慢性疾病，也是痛风发生、发展的高风险因素［1］。长期尿酸排泄失衡，单钠尿酸盐不断积蓄沉淀在机体关节腔、肾脏和皮下等相应部位，则会出现急慢性关节炎症、组织损伤、痛风石沉积，以及尿酸性尿路结石等临床表现［2］。近年来，随着居民饮食结构的变化，HUA及痛风在我国的发病率逐年递增，相关报道显示，目前我国HUA患病率已达15.1%，而痛风的发病率为1.6%，且呈现明显年轻化、高复发的趋势［3-4］。因此，在确诊后积极开展有效的治疗以降低其发病率、改善患者的症状显得尤为重要。

肠道菌群是人体内最大的微生态系统，在维持机体内环境稳态中发挥着重要作用。近来研究发现，肠道菌群失调与众多代谢性疾病尤其是尿酸相关性疾病的发生关系密切，通过调节肠道菌群，降低血尿酸水平，从而治疗HUA及痛风已逐渐成为当前研究的热点［5］。中医药因其多靶点、多途径、多组分等特点，在调节肠道菌群紊乱，改善肠道生物群的组成结构，实现肠道微生态系统的平衡以治疗HUA及痛风方面具有独特的优势。本文结合近年来中医药调控肠道菌群失衡，维持肠道菌群稳态以干预HUA及痛风的最新研究论述，以期为临床提供参考和依据。

1 肠道菌群与HUA、痛风的相关性

人体肠道内存在着数量繁杂且结构相对稳定的微生物群，它们通过不同方式参与人体的生命活动，与宿主共同进化，随着宿主年龄的增长逐渐丰富。肠道微生物种类多样，对机体的免疫代谢、器官发育以及内环境稳态方面起着至关重要的作用，并与疾病的发生关系极为密切［6］。作为机体食物消化与吸收的重要场所，肠道内的乳酸杆菌、拟杆菌、双歧杆菌等可参与多种代谢酶的生成，在营养物质的吸收、尿酸等代谢产物的分解排泄过程中发挥着不可替代的作用［7］。而生存环境、饮食习惯、年龄、药物等诸多因素都影响着肠道内菌群的数目与结构，尤其长期的高嘌呤饮食，极易诱导肠道微生态紊乱，机会致病菌及过路菌大量繁殖，致使肠道通透性发生改变，能量吸收异常，引起机体黄嘌呤氧化酶（XOD）活性增高、血尿酸上升的同时，诱使炎性因子的大量释放，从而导致痛风的发生。相关研究显示，肠道炎症与尿酸代谢性疾病的发生关系密切。痛风患者肠道菌群长期处于失衡状态，肠道细菌代谢产物丙氨酸的含量增加，会产生多种炎症因子，破坏黏膜屏障，抑制尿酸的排泄，加重病情的发展［8］。而当肠道菌群中内厚壁菌丰度增加时，其代谢产物丁盐酸水平上升，能有效抑制炎症因子表达，改善痛风患者的肠道适应性，有助于嘌呤的代谢分解［9］。最新研究发现，HUA及痛风患者肠道中菌群的数量和种类相较于健康人群存在显著差异，而这些肠道菌群的数量与组成也影响着HUA及痛风的发展［10］。孙超等［11］对HUA患者的粪便分析后发现，HUA患者存在肠道菌群失调，多样性下降等改变，其中生理性菌群数量减少，致病菌丰度增加，而肠道中某些保护性菌群的丰度下降可能与HUA的发病存在关联。刘明岭等［12］研究发现，痛风患者的肠道微生物群种类改变，其中致病菌群丰度显著上升，可能与炎症、免疫等因素相关。任科雨等［13］发现，HUA患者肠道菌群种类、数量发生明显改变，以拟杆菌等条件致病菌丰度增加为主，而能影响尿酸降解的乳酸菌数量明显减少。

1.1 肠道菌群参与嘌呤及尿酸的分解代谢 肠道微生物种类丰富，在人体的能量代谢过程中起着重要的调节作用。CRANE等［14］研究发现，尿酸分泌到肠道后，肠道内的大肠杆菌能够将其快速分解，减少嘌呤和尿酸在肠道的吸收，从而降低尿酸含量。GUO等［15］研究痛风患者肠道菌群及代谢物后发现，肠道菌群中的乳酸菌和假单胞菌数量明显下降，乳酸菌和假单胞菌是尿酸酶、尿囊素酶的合成，其在尿酸分解代谢中扮演着重要的角色。YU等［16］发现，HUA模型大鼠肠道内的菌群种类及数量发生改变，具体表现为乳杆菌、链球菌等菌属数量下降，而乳杆菌与链球菌具有吸收、分解嘌呤，促进尿酸代谢的作用，因此得出当肠道菌群紊乱时可对嘌呤及尿酸的代谢产生影响。以上研究表明，菌群变化直接或间接地影响参与嘌呤和尿酸代谢分解活性酶的分泌产生，从而导致机体血尿酸水平的变化。目前研究发现，肠道内大肠杆菌、乳酸菌和假单细胞菌在促进肠道嘌呤分解与尿酸代谢的作用明确，其机制可能与能够产生促进尿酸分解的短链脂肪酸，减少肠道中的尿酸吸收有关［17］。

1.2 肠道菌群代谢产物促进尿酸排泄 肠道既是微生物群的生存环境，也是除肾脏外尿酸排泄的另一个重要途径。人体产生的尿酸约1/3被分泌到肠道，在肠道微生物代谢产物作用下，促进尿酸排出［18］。研究发现，肠道菌群能够产生如短链脂肪酸、乙酸、丁酸等影响宿主代谢的小分子代谢物，以调节肠上皮细胞的增殖，抑制炎性反应，纠正嘌呤代谢紊乱状态，在促进尿酸排泄中发挥重要作用［19］。而SHAO等［20］进一步研究发现，与健康人群相比，痛风患者产生乙酸盐、丁酸盐的细菌减少，而乙酸盐与丁酸盐可为肠道上皮细胞提供能量，进一步影响肠道上皮细胞中的尿酸转运子数量及分布范围，以促进尿酸的排泄。赵兰江等［21］发现，肠道中主导菌群的代谢产物可能与尿酸的排泄相关，如肠道中的大肠乳酸菌代谢后产生的短链脂肪酸能够加速肠道中尿酸的分解，从而促进尿酸的排泄。综上可知，肠道菌群的代謝产物醋酸盐、葡萄糖等能为肠道上皮细胞提供能量，而肠道上皮细胞存在着大量将血尿酸转运至肠腔的尿酸转运子，在有效抑制肠道炎性因子释放、促进肠道上皮细胞修复的同时，能够改善嘌呤代谢紊乱状态，加快机体的尿酸排泄，从而下调血尿酸水平［22］。

2 中医药调节肠道菌群治疗HUA及痛风的研究进展

随着近年研究的逐渐深入，诸多证据表明肠道菌群与HUA及痛风的发生、发展关系密切。如何通过维持肠道微生态的平衡，调节菌群结构，充分发挥生物拮抗作用从而减少HUA及痛风的发生，已成为当前研究的热点。中医学立足整体，在调节肠道菌群失衡方面具有独特优势。研究证实，部分中药进入人体胃肠后，既能一定程度上引起肠道通透性增加，促进肠道尿酸排泄；又能改善肠道菌群紊乱状态，抑制炎症反应，从而对疾病发挥预防、治疗的作用［23］。现结合传统中医理论，将单味中药与中药复方以肠道菌群及代谢产物为靶点，防治HUA及痛风的相关研究进行总结。

2.1 基于肠道菌群治疗HUA及痛风的中医理论基础 中医学并无HUA病名的文献记载，历代医家多将其归为“湿证”“血浊”等范畴。其形成多因过食肥甘膏粱而伤及脾胃，脾土受损则清浊升降失司，水液输布不畅，以致痰湿内生，气机阻滞［24］。正气已虚，外感风、寒、湿之邪，内外合邪，流窜经络关节，胶结日久化热，灼津炼液，热蕴成毒附着于骨节，则发为痛风。脾虚为发病根本，故治疗当从脾入手。

中医学认为，人体水谷津液的运化皆依赖于脾，后天脾土乃气血生化之源。《灵枢》言：“脾者，主为卫，使之迎粮。”中土运化失司，水谷精微运化不利，化生痰湿，湿性趋下，蕴结于肠，则会影响肠道的正常生理功能［25］。《类经》曰：“小肠……受盛胃中水谷而分清浊，水液由此而渗于前，糟粕由此而归于后。”《素问·灵兰秘典论篇》中言：“大肠者，传导之官，变化出焉。”大小肠与脾胃协同配合，以助水谷之运化吸收。若肠腑为湿浊之邪所困，气血受阻，敷布失职，日久则内生痰瘀热邪，侵扰其他脏腑而发生变证。西医学研究表明，肠道菌群参与机体的营养、代谢，而尿酸的代谢也与肠道菌群密切相关［26］。人体肠道菌群失调，参与嘌呤代谢、分解的菌群及其代谢产物数量减少，致病菌及有害菌数量增加，加重了HUA及痛風发生的风险。现代也有医家提出，肠道菌群居于肠中，参与水谷的运化，从功能而言，肠道亦隶属于藏象学说中广义的脾胃范畴［27］。现代研究发现，肠道内环境紊乱，菌群结构失调所出现的腹胀、纳呆、大便稀溏等表现与中医学对“脾虚证”的认识相统一［28］。而中医理论认为，“内伤脾胃，百病由生”，脾胃运化功能失司，痰湿内生，病变常累及他脏，故治疗当从脾入手，脾胃安则四脏易治，与西医学肠道菌群紊乱致病涉及诸多脏器，诱发胃肠疾病、代谢性疾病及心血管疾病等众多疾病的观点有相合之处。

2.2 中药提取物调节肠道菌群治疗HUA及痛风的研究 WANG等［29］研究发现，经荷叶碱对HUA大鼠模型干预后，大鼠模型肠道中乳酸杆菌属等菌群丰度明显改变，推测其作用机制与直接参与调控代谢产物及其相关代谢途径，促进尿酸排泄、抑制炎症反应有关，荷叶碱能有效调节肠道微生物结构，修复肠道损伤状态，从而利于肠道尿酸排泄。康希等［30］研究证实，具有清肝明目、解毒利湿功效的中药菥蓂能改善HUA模型小鼠血尿酸和XOD水平，其作用机制与增加肠道微生物群中乳酸杆菌等有益菌的丰度，下调拟杆菌属丰度，促进尿酸肠道代谢相关。李醒等［31］研究桑黄乙醇提取物具有良好的免疫调节作用，可能通过抑制腺苷脱氨酶和XOD活性，致使尿酸合成受阻，同时调节肠道微生物群结构，共同发挥抗HUA作用。王雨等［32］提出菊苣提取物是一种优质的益生元，可通过调节肠道屏障，在减少大肠杆菌、粪肠球菌数量的同时，增加双歧杆菌数量，维护肠道内稳态，促进肠道尿酸排泄发挥抗高尿酸作用。朱发伟等［33］发现，经桑抹茶干预后，HUA模型小鼠肠道中拟杆菌、乳杆菌等肠道优势菌群丰度明显增加，从而有效抑制血清脂多糖浓度及XOD活性，在恢复肠道菌群稳态的基础上，降低机体的血尿酸水平。综上可知，单味中药及其提取物可通过调节肠道微生物结构，在抑制肠道条件致病菌群的数量，减轻肠道炎症的同时，提高有益菌群的数量，促进尿酸在肠道分解代谢，改善机体高尿酸状态。

2.3 中药复方调节肠道菌群治疗HUA及痛风的研究 赵晖等［34］研究传统方剂四妙散加味对尿酸代谢及肠道菌群的影响，发现经干预后的大鼠肠道内部分菌属的数量改变，如拟杆菌属等条件致病菌丰度降低，可改善炎症指标，促进肠、肾尿酸排泄的乳酸杆菌属丰度明显增加，从而在促进肠道菌群平衡恢复的同时，降低尿酸水平。张光际等［35］发现，四妙衍生方能够有效降低HUA模型大鼠血尿酸含量及尿素氮水平，在对大鼠直肠部位粪便菌群分析后发现，四妙衍生方能够改善大鼠肠道菌群失衡状态，抑制肠球菌等致病菌数量，从而抗炎，调节免疫，稳定肠壁、减少肠道损伤，促进机体尿酸排泄是其发挥抗高尿酸作用的关键。贾二涛等［36］研究认为，慈苓化浊颗粒能够富集双歧杆菌属、魏斯氏菌属等菌属，该菌与血尿酸水平呈明显负相关，推测慈苓化浊颗粒干预痛风机制与改变肠道菌群物种丰度，从而降低血尿酸相关。孟博文等［37］研究发现，健脾泄浊方能显著改善痛风患者的肠道微生态，可促进尿酸在肠道分解的有益菌如双歧杆菌、乳酸杆菌等，改善大肠埃希菌增多等菌群失调表现，抑制炎性反应，进而促进尿酸排泄，以降低尿酸水平。刘秋萍等［38］研究祛浊通痹方干预尿酸代谢异常大鼠后发现，模型大鼠肠道内参与嘌呤代谢和尿酸降解的有益菌如乳酸杆菌、链球菌丰度增加，肠道菌群失调状态纠正，从而改善尿酸指标。以上研究表明，中药复方可通过调节肠道菌群平衡失调状态，亦可直接或间接作用于机体嘌呤代谢和尿酸降解途径中各靶点，在抗炎、调节免疫、稳定肠壁的同时，降低体内尿酸水平。

3 小 结

众多研究表明，HUA及痛风的发生、发展与肠道菌群失调、肠道屏障功能受损之间存在密切关系。而中医治疗HUA及痛风独具特色，着眼于脾虚湿盛的病机，标本兼治，扶正祛邪，在纠正肠道菌群紊乱的同时，亦可改善指标，缓解症状，疗效确切［39］。但现有研究尚存在一定的局限性，如大多数仅研究单味中药或中药复方调节肠道菌群紊乱的作用，而缺乏调节机制的相关研究；目前中药调控肠道菌群治疗HUA及痛风多为动物实验，缺乏临床应用的验证等。今后应深入挖掘中药调节肠道菌群紊乱的相关作用机制，加强更加完善的基础实验及临床研究设计，为靶向肠道菌群治疗HUA及痛风的相关中药提取物及中药复方的新药研发提供更多的临床证据。

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收稿日期：2023-06-02；修回日期：2023-07-28