18F-FDG PET/CT联合肿瘤标志物诊断非ⅠA期局限性小细胞肺癌

林 帅,姜雨萌,王 琦,姜雯雯,李超伟,靳 飞,曾 磊,刘翠玉,张海英,房 娜,王艳丽*

(1.青岛大学第二临床医学院 青岛大学附属青岛市中心医院分子影像科PET/CT中心,2.放射科,3.健康管理中心,山东 青岛 266042)

小细胞肺癌(small cell lung cancer, SCLC)是肺内最常见神经内分泌肿瘤,约占肺癌的15%～20%[1]。对ⅠA期SCLC多采用根治性肺叶切除术+辅助化学治疗(化疗),对非ⅠA 期局限性[肿瘤局限于一侧胸腔内(包括其引流区域淋巴结,如同侧肺门、纵隔或锁骨上淋巴结)且可被纳入同一放射野内[2]]SCLC(limited-stage SCLC, LS-SCLC)的标准治疗方式为同步放射化学治疗(放化疗)[3];而对部分Ⅲ期非SCLC(non-SCLC, NSCLC)如T3～4N1和T4N0非肺上沟瘤Ⅰ级,则多采用手术+辅助化疗等[2]。术前诊断LS-SCLC有助于临床制定治疗方案。本研究观察以18F-FDG PET/CT联合肿瘤标志物诊断无法手术切除(即非ⅠA 期)LS-SCLC的价值。

1 资料与方法

1.1 研究对象 回顾性分析2017年6月—2022年10月青岛市中心医院87例非ⅠA 期LS-SCLC患者(LS-SCLC组)、137例非ⅠA 期NSCLC(NSCLC组,腺癌98例、鳞癌39例)及48例肺炎性病变患者(炎性组,含24例肺结核、15例肉芽肿性炎及9例其他炎性病变)。LS-SCLC组男64例、女23例,年龄46～83岁、中位年龄65岁;NSCLC组男106例、女31例,年龄44～80岁、中位年龄65岁;炎性组男34例、女14例,年龄26～78岁、中位年龄62岁。纳入标准:①接受18F-FDG PET/CT检查及其前后2周内的肺癌相关血清肿瘤标志物检测,包括神经元特异性烯醇化酶(neuron-specific enolase, NSE)、胃泌素释放肽前体(pro-gastrin-releasing peptide, ProGRP)、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen, CEA)、鳞状细胞癌相关抗原(squamous cell carcinoma antigen, SCCA)及细胞角蛋白19片段(cytokerantin-19-fragment, CYFRA21-1),且此前未接受任何治疗;②上述检查/检测与病理学检查间隔均<2周。排除标准:①肺磨玻璃病变;②其他部位恶性肿瘤病史;③严重肾功能不全。本研究经院伦理委员会批准(KY202105301)。

1.2 仪器与方法 嘱患者检查前禁食4～6 h,控制其空腹血糖在11.1 mmol/L以下。检查前经静脉注射18F-FDG 5.55～7.40 MBq/kg体质量后嘱其避光、安静休息60 min。采用Siemens Biograph 16 PET/CT仪;18F-FDG由美国RDS Ⅲ型回旋加速器及北京派特生物技术有限公司的PET-FDG-IT-I化学合成模块生产,放射化学纯度>95%。嘱患者仰卧,行头部及体部PET/CT显像,范围为颅顶至股骨中上段;CT参数:管电压120 kV,管电流50 mA(用于PET/CT融合)或曝光量100 mAs(用于诊断病灶),转速0.5 s/rot,螺距0.75,矩阵512×512,以层厚2 mm标准重建纵隔窗图像,以层厚1 mm骨性重建肺窗图像;PET参数:三维模式采集,每个床位2 min,采集6～7个床位。

1.3 图像评估 由3名具有5年以上工作经验的副主任医师以盲法独立阅片,意见不一致时经讨论达成共识,记录病灶位置、形态、最大径、密度(CT值)、毛刺征、最大标准摄取值(maximum standard uptake value, SUVmax,下文无特殊说明均指原发灶SUVmax)、长轴与支气管关系、受累支气管阻塞情况、淋巴结是否融合及淋巴结SUVmax。

1.4 统计学分析 采用SPSS 19.0和MedCalc18.9.1统计分析软件。以中位数(上下四分位数)表示不符合正态分布的计量资料,采用Kruskal-Wallis秩和检验比较组间差异;采用χ2检验比较计数资料。以Bonferroni校正法调整检验水平进行组间两两比较。将LS-SCLC组与NSCLC组、炎性病变组间差异有统计学意义的参数纳入多因素logistic回归分析。采用DeLong检验比较不同受试者工作特征(receiver operating characteristic, ROC)曲线的曲线下面积(area under the curve, AUC)差异。以P<0.05或P<0.016 7(Bonferroni校正)为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床资料 3组患者年龄、NSE、ProGRP、CEA、SCCA及CYFRA21-1差异均有统计学意义(P均<0.05)。LS-SCLC组和NSCLC组年龄大于炎性病变组(P均<0.016 7);LS-SCLC组NSE和ProGRP均高于其他2组(P均<0.016 7);NSCLC组CEA高于炎性病变组(P<0.016 7)、SCCA水平高于LS-SCLC组(P<0.016 7),CYFRA21-1高于另外2组(P均<0.016 7)。见表1。

表1 LS-SCLC、NSCLC及肺炎性病变患者一般资料及肿瘤标志物比较

2.218F-FDG PET/CT表现 3组病变最大径、SUVmax、形态、毛刺征、长轴与支气管的关系、淋巴结融合以及淋巴结SUVmax高于原发灶占比差异均有统计学意义(P均<0.05)。LS-SCLC组、NSCLC组病变最大径和SUVmax均大于炎性病变组(P均<0.016 7);NSCLC组类圆形病变占比高于炎性病变组(P<0.016 7);LS-SCLC组毛刺征比例低于、淋巴结融合比例高于另外2组(P均<0.016 7);NSCLC组淋巴结SUVmax高于原发灶占比低于另外2组(P均<0.016 7)。见表2和图1～3。

图1 患者女,71岁,LS-SCLC A.CT图示左肺下叶不规则软组织结节最大径约2.8 cm(箭),未见毛刺征; B、C.PET/CT融合图示左肺下叶病灶18F-FDG代谢增高,SUVmax为6.2(B,箭),纵隔及左肺门肿大淋巴结相互融合且代谢增高,SUVmax为12.1(C,箭)

图2 患者女,70岁,肺腺癌 A.CT图示右肺上叶软组织肿块最大径约3.3 cm (箭),可见毛刺征; B、C.PET/CT融合图示右肺上叶病灶18F-FDG代谢增高,SUVmax为16.7(B,箭),右肺门淋巴结肿大、代谢增高,SUVmax为5.1(C,箭)

图3 患者女,72岁,肺肉芽肿性炎 A.CT图示右肺中叶最大径约4.5 cm的大片状实变(箭); B、C.PET/CT融合图示右肺中叶病灶18F-FDG代谢轻度增高,SUVmax为3.4 (B,箭),右肺门淋巴结肿大,SUVmax为11.0(C,箭)

表2 LS-SCLC、NSCLC及肺内炎性病变病灶PET/CT表现比较

2.3 多因素logistic回归分析 对比分析LS-SCLC组与NSCLC组,发现毛刺征、NSE>23.5 μg/L、ProGRP>111.8 ng/L、SCCA≤2.5 μg/L及CYFRA21-1≤7.4 μg/L是LS-SCLC的独立预测因子,其联合诊断LS-SCLC的敏感度和特异度分别为91.95%和74.45%,AUC为0.91,均高于各单一参数的AUC(P均<0.05)。对比LS-SCLC组与炎性病变组,SUVmax>8.1、NSE>19.4 μg/L、ProGRP>72.5 ng/L和淋巴结融合均为LS-SCLC的独立预测因子,其联合诊断LS-SCLC的敏感度和特异度分别为91.95%和74.45%,AUC为0.99,均高于各单一参数的AUC(P均<0.05)。见图4及表4。

表4 各独立预测因子诊断LS-SCLC的效能

3 讨论

早期SCLC多呈类圆形,密度较均匀;随病情进展,肿瘤恶性程度增高,其内部生长速度可出现差异,导致形态不规则,CT可见“蠕虫征”或“串珠征”[4]。本研究87例LS-SCLC中,仅16例(16/87,18.39%)可见毛刺征,显著低于NSCLC组和炎性病变组;28例(32.18%)可见淋巴结融合,高于其他2组,符合SCLC好发于支气管黏膜下并沿黏膜下和血管周围蔓延、易经肺淋巴引流途径转移的特点[5];48例病变(48/87,55.17%)与支气管平行,在一定程度上反映了其生物学行为。

肺鳞癌起源于支气管上皮,侵袭力较强,易致支气管狭窄[6]。SCLC质地柔软,多以组织间隙侵袭生长为主,虽然晚期亦可破坏支气管黏膜并向支气管腔内生长而引发阻塞性改变,但其概率和程度均弱于鳞癌。本研究3组间受累支气管阻塞状况未见明显差异,可能与样本量较小有关。

18F-FDG并非肿瘤特异性显像剂,部分肺炎性病变表达葡萄糖转运蛋白-3与其摄取18F-FDG有关[7],而NSCLC病灶最大径与SUVmax呈正相关[8]。本研究LS-SCLC组、NSCLC组病灶最大径和SUVmax均大于炎性组。本研究NSCLC组淋巴结SUVmax高于原发灶占比低于其他2组。CHOI等[9]发现SCLC淋巴结转移灶SUVmax高于原发灶,可能原因在于SCLC淋巴结转移灶直径常更大、SUVmax亦更高。

SCLC恶性程度高于NSCLC,生长更迅速,SUVmax亦应更高,但对此存在争议。本研究NSCLC组与LS-SCLC组SUVmax差异无统计学意义。JIANG等[10]对NSCLC进一步分组,比较鳞癌、腺癌和SCLC的SUVmax差异,发现鳞癌SUVmax高于SCLC和腺癌,原因在于鳞癌表达葡萄糖转运蛋白-1高于腺癌。SCLC代谢方式较为复杂,单一SUVmax对于诊断SCLC的价值尚不明确,应结合CT及肿瘤标志物等进行综合分析。

NSE为可溶性脑蛋白,其浓度水平与SCLC肿瘤负荷和治疗反应相关,是诊断和监测SCLC的良好标志物。ProGRP较稳定,可作为检测SCLC的可靠肿瘤标志物。LIU等[11]发现,联合以ProGRP>100 pg/ml与NSE>35 ng/ml鉴别NSCLC与SCLC的准确率为92.11%。本研究结果显示,根据NSE>23.5 μg/L、ProGRP>111.8 ng/L可用于鉴别LS-SCLC与NSCLC,NSE>19.4 μg/L、ProGRP>72.5 ng/L可鉴别LS-SCLC与肺炎性病变。

鳞状上皮肿瘤(如肺鳞状细胞癌)特异性表达SCCA。CYFRA21-1广泛存在于肺上皮细胞,且NSCLC高表达CYFRA21-1[12-13]。本研究发现,CYFRA21-1和SCCA可用于鉴别LS-SCLC与NSCLC。CEA用于诊断肺腺癌的敏感度较高[14]。本研究NSCLC组CEA高于炎性组而与LS-SCLC组无明显差异。

综上,18F-FDG PET/CT联合肿瘤标志物NSE及ProGRP有助于诊断非ⅠA 期LS-SCLC。本研究的主要不足:①为单中心、回顾性研究,样本量有限;②缺乏长期随访资料;有待后续加以完善。