伴单侧肢体运动症状的早期帕金森病患者双侧大脑半球胶质淋巴系统功能改变

刘玉靖,袁佳莹,廖海燕,谭长连,蔡赛男

(中南大学湘雅二医院放射科,湖南 长沙 410011)

帕金森病(Parkinson disease, PD)是全球第二常见的神经退行性疾病,临床以多巴胺缺乏引起的运动症状为特征[1];神经系统路易小体沉积为其典型病理表现。路易小体形成主要与α突触核蛋白(α-synucelin, αSyn)错误折叠和异常聚集有关,可引起线粒体功能障碍、钙超载等一系列病理改变[2],最终导致神经元死亡,进而出现多巴胺缺乏相关运动症状。动物实验[3]结果表明,大脑胶质淋巴系统引流障碍可致αSyn清除效率减低而加重PD样病变。弥散张量成像(diffusion tensor imaging, DTI)有助于评估PD[4]。近期有学者[5]提出了以DTI无创评估大脑胶质淋巴系统功能的新方法,即沿血管周围间隙的DTI分析(DTI analysis along the perivascular space, DTI-ALPS)。已有多项研究[6-8]发现PD患者存在DTI-ALPS指数下降,而DTI-ALPS指数与运动症状严重程度存在负相关。PD运动症状具有偏侧化特点,且通常起始于某一侧,并随病情进展逐渐累及双侧[9]。既往研究[10]显示,支配起病侧肢体的大脑半球多巴胺能神经元退变较对侧更为严重。本研究采用DTI-ALPS观察伴单侧肢体症状的早期PD患者双侧大脑半球胶质淋巴系统功能改变。

1 资料与方法

1.1 研究对象 前瞻性纳入2019年6月—2021年12月中南大学湘雅二医院52例早期特发性PD患者,男34例、女18例,年龄31～80岁、平均(55.4±11.0)岁,受教育年限0～16年,平均(7.73±3.88)年;运动症状均仅累及单侧肢体,Hoehn-Yahr(H-Y)分级1～1.5;其中左发型(left-onset PD, LPD)21例(LPD组)、右发型(right-onset PD, RPD)31例(RPD组)。LPD组男14例、女7例,年龄31～80岁、平均(54.5±13.4)岁,受教育年限1～16年、平均(7.71±4.00)年;RPD组男20例、女11例,年龄36～78岁、平均(56.1±9.2)岁,受教育年限0～16年、平均(7.74±3.86)年。纳入标准:①符合2015国际运动障碍协会诊断PD标准;②未接受抗PD药物治疗或已停用抗PD药物12 h以上;③右利手。排除标准:①简易精神状态检查表(minimum mental state examination, MMSE)评分显示存在明显认知障碍;②存在大脑器质性病变或既往有神经、精神系统疾病史;③无法配合完成MR检查或存在MR检查禁忌证。招募28名年龄、性别及受教育年限与PD患者相匹配的健康人作为健康对照(healthy control, HC)组,男14名、女14名,年龄44～79岁、平均(54.3±8.2)岁,受教育年限3～15年、平均(9.37±2.78)年。本研究通过院伦理委员会批准[科研项目审批件(2021)伦审第(研551)号],受试者均签署知情同意书。

1.2 临床资料 收集受试者年龄、性别、受教育年限、汉密尔顿抑郁量表(Hamilton depression scale, HAMD)及MMSE评分;记录PD患者病程、H-Y分级、统一帕金森病评定量表(unified PD rating scale, UPDRS)评分及UPDRS第三部分(UPDRS-Ⅲ)评分。

1.3 仪器与方法 采用Siemens Magnetom Skyra 3.0T MR仪。嘱受试者仰卧、头先进,佩戴耳塞,于其头部周围放置泡沫垫;先采集头颅T1WI、T2WI 并行磁敏感加权成像(susceptibility-weighted imaging, SWI),观察大脑有无明显器质性病变;之后采用单次激发平面回波序列行DTI,TR 6 400 ms,TE 86 ms,FOV 256 mm×256 mm,矩阵128×128,体素大小2 mm×2 mm×2.5 mm,方向数64,b=0、1 000 s/mm2。

1.4 图像处理 采用FSL工具包(版本6.0.6.4,http://www.fmrib.ox.ac.uk/fsl)对DTI进行预处理,包括校正头动和涡流、DTIFIT、非线性配准至标准空间,生成分数各向异性 (fractional anisotropy, FA)图及沿x、y和z轴方向的弥散系数(diffusion coefficient of x-axis, y-axis, z-axis, Dx、Dy、Dz)图。

按照文献[5]方法以DTI-ALPS指数评价双侧大脑半球胶质淋巴系统功能。首先根据FSLeyes可视化界面,基于颜色编码的FA图判断投射纤维和联络纤维走行区域,并分别于双侧大脑半球投射纤维和联络纤维走行区域绘制直径为5 mm的感兴趣体积(volume of interest, VOI);以之为模板,分别提取投射纤维和联络纤维走行区域内的Dx、投射纤维走行区域内的Dz、联络纤维走行区域内的Dy,计算左、右侧大脑半球DTI-ALPS指数(DTI-ALPS_L、DTI-ALPS_R):DTI-ALPS指数=投射纤维与联络纤维走行区域内Dx平均值/投射纤维走行区域内Dy与联络纤维走行区域内Dz平均值(图1)。对双侧大脑半球均绘制3次VOI,取3次DTI-ALPS指数的平均值为最终结果。

图1 DTI-ALPS示意图 A.SWI图示侧脑室体部水平沿内外方向走行的髓静脉; B.分别以侧脑室体部水平髓静脉沿内外走行方向记为x轴、投射纤维沿上下方向走行记为z轴、联络纤维沿前后走行方向记为y轴; C.根据FSLeyes可视化界面,于侧脑室体部水平投射纤维走行区及联络纤维走行区绘制VOI,纤维追踪图示投射纤维及联络纤维分别通过相应区域的VOI (红色示髓静脉,蓝色示投射纤维,绿色示联络纤维)

1.5 统计学分析 采用SPSS 25.0统计分析软件。以±s表示符合正态分布的计量资料,采用单因素方差分析进行3组间比较;以中位数(上下四分位数)表示不符合者,分别采用Kruskal-WallisH检验及Mann-WhitneyU检验进行3组间及两两组间比较;行Bonferroni检验多重比较校正[P<0.017(0.05/3)为差异有统计学意义]。采用χ2检验比较计数资料。以Spearman相关分析评估PD患者DTI-ALPS_L和DTI-ALPS_R与临床量表评分结果的相关性。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床资料 3组间HAMD评分差异有统计学意义(P<0.05);LPD组和RPD组HAMD评分均高于HC组(P均<0.017)。见表1。

表1 LPD、RPD患者及健康人临床资料比较

2.2 DTI-ALPS指数 3组间DTI-ALPS_L和DTI-ALPS_R差异均有统计学意义(P均<0.05);LPD组DTI_ALPS_R低于HC组(P<0.017),RPD组DTI_ALPS_L低于HC组(P<0.017)。见表2。

表2 LPD、RPD患者及健康人双侧大脑半球DTI-ALPS指数比较

2.3 相关性分析 PD患者双侧大脑半球DTI-ALPS指数与MMSE评分、HAMD评分、H-Y分级、UPDRS评分及UPDRS-Ⅲ评分均无明显相关性(P均>0.05)。

3 讨论

PD运动症状具有显著偏侧化特征,可根据起始侧分为LPD和RPD。胶质淋巴系统是脑内废物清除系统[11];脑脊液沿动脉旁间隙和星形胶质细胞终足进入脑间质液,进行废物交换后流向静脉周围间隙,并经脑膜和颈部淋巴系统引流排出脑外[12]。现有影像学评估胶质淋巴系统的主要手段包括对脑室或静脉内重复注射钆对比剂、以稳定同位素的MRI示踪剂进行观察[13]等,均具有侵入性且耗时,导致临床应用受限;针对PD的胶质淋巴功能障碍研究更属罕见。DTI-ALPS是最近提出的用于评估大脑胶质淋巴系统功能的无创方法,可通过计算侧脑室体部旁髓静脉周围间隙的弥散情况反映胶质淋巴系统引流功能:DTI-ALPS指数较低表明引流功能减退,可能引起β-淀粉样蛋白、αSyn等废物蛋白的清除效率减低[3,14],从而引起神经退行性病变。

既往研究发现阿尔茨海默病[5]、PD[6-8]及特发性正常压力脑积水[15]等患者DTI-ALPS指数下降,然而其中针对PD的研究[7-8]多仅分析优势大脑半球DTI-ALPS指数或双侧大脑半球平均DTI-ALPS指数,而忽略了PD运动症状偏侧化这一显著特点。有学者[6]比较PD患者与健康人双侧大脑半球DTI-ALPS指数,发现在PD早期阶段,仅左侧大脑半球DTI-ALPS指数降低,后随病情进展而渐及双侧大脑半球,但该研究大部分患者为RPD,且其纳入的早期PD患者双侧肢体均已出现运动症状,无法用于分析PD患者胶质淋巴系统功能受损不对称是否与其偏侧化起病有关。

本研究以DTI-ALPS观察仅单侧肢体出现运动症状的早期PD患者的双侧大脑胶质淋巴系统功能改变,结果显示LPD组DTI-ALPS_R下降而RPD组DTI-ALPS_L下降,在一定程度上表明PD患者胶质淋巴系统功能减退亦呈偏侧化,且功能减退可能始于支配患侧肢体的大脑半球。

既往研究[6-8]认为PD患者DTI-ALPS指数与运动症状评分具有相关性,而与非运动症状的相关性的评价结果不一。但本研究发现PD患者双侧大脑半球DTI-ALPS指数与MMSE评分、HAMD评分、H-Y分级、UPDRS评分及UPDRS-Ⅲ评分均无明显相关,可能与本研究患者尚处于起病早期阶段(H-Y分级1～1.5)且UPDRS-Ⅲ评分普遍较低有关;同时可推测相关研究结果不一可能与各组观察对象病情严重程度各异有关。

综上,与运动症状相同,PD患者胶质淋巴系统功能减退亦呈偏侧化,表现为LPD患者DTI-ALPS_R下降而RPD患者DTI-ALPS_L下降。但本研究样本量有限,且均来自单一中心,有待累积更多样本后开展多中心大样本研究加以验证。