雷替曲塞联合顺铂在原发性肝癌肝动脉化疗栓塞术中的应用价值分析

王洪伟，安萃萃，刘超，海青

山东省泰安市中心医院肿瘤微创科，山东泰安 271000

据WHO 数据汇总结果显示，肝癌在世界范围内恶性肿瘤发生率中排名第五，在肿瘤导致病死率中排名第三[1]。我国肝病负担严重，属于肝癌高发病率国家。实际临床中，大部分原发性肝癌（primary liver cancer, PLC）患者确诊时已经发展到中晚期，本阶段并不适合接受肝移植、根治手术、射频消融等治疗，针对中晚期PLC，选择肝动脉化疗栓塞术（transcatheter arterial chemoembolization, TACE）非手术治疗方案效果较为理想，临床实践结果证实，其能够延长患者存活时间，提升整体受益情况[2-3]。TACE 治疗方案较多，目前临床PLC 接受TACE 治疗时并无规范用药方案。顺铂属于化疗常用药物，能够和癌细胞DNA 结合并抑制其功能及分裂情况，从而实现抗肿瘤治疗目的，单独应用具有一定局限性，通常选择联合用药保证治疗效果[4]。雷替曲塞属于高选择性抗代谢类新型药物，临床中用于恶性胸膜间皮瘤、直肠癌晚期治疗，效果显著，且患者耐受度较好，药物使用方便，安全性高，抗肿瘤效果优异，对于实体瘤治疗具有积极作用[5-6]。鉴于此，本研究回顾性分析2021 年1 月—2022 年12 月山东省泰安市中心医院确诊为PLC 选择不同用药方案TACE 治疗患者62 例的临床资料，重点研究雷替曲塞+顺铂栓塞用药方案的临床效果。现报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象

回顾性分析于本院确诊为PLC 接受TACE 治疗的62 例患者的临床资料。依据化疗药物不同分为对照组（n=30）及研究组（n=32）两组。对照组：男16例，女14 例；年龄43～75 岁，平均（63.41±2.35）岁；肿瘤直径5～13 cm，平均（7.25±0.32）cm；病程时间1～6个月，平均（2.56±0.23）个月。研究组：男18 例，女14 例；年龄45～76 岁，平均（63.50±2.43）岁；肿瘤直径4～13 cm，平均（7.14±0.28）cm；病程时间1～6 个月，平均（2.72±0.31）个月。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：①临床综合检查确诊为PLC，有影像学和病理学诊断依据患者；②疾病发展到中晚期阶段或身体状况无法接受根治手术治疗患者；③局限性病灶为介入治疗适应证患者；④Child-Pugh 分级提示肝脏储备功能为A/B 级患者；⑤预计生存期不低于3 个月患者；⑥临床资料完整患者。

排除标准：①既往接受过放化疗治疗患者；②合并其他类型恶性肿瘤患者；③治疗前合并严重机体病症或并发症患者；④对研究选定药物过敏或不耐受患者。

1.3 方法

两组完善相关检查并自愿接受介入手术治疗，择期开展，手术均由相同医疗团队完成。局麻后，Seldinger 法完成经皮股动脉穿刺，插入5F 导管，置入到腹腔干及肝动脉中，予以数字减影血管造影明确肿瘤具体情况以及靶血管，选择插管到肿瘤靶动脉，经导管灌注化疗药物。

两组化疗用药方案不同，对照组单独使用顺铂注射液（国药准字H53021740；规格：40 mg/m2）。观察组选择顺铂（药物及剂量标准和对照组一致）+雷替曲塞注射液（国药准字H20090325；规格：3 mg/m2）。药物均混入碘化油（10～20 mL）+表柔比星（10 mg）中，混合乳剂进行栓塞化疗治疗。确认无异常后拔出导管，穿刺位置加压包扎，保持6～12 h 动脉制动，并规范进行术后支持治疗，包括使用保护胃黏膜及肝功能类药物，常规补液。接受影像学检查，根据情况确定是否再次接受TACE 治疗。治疗同时辅以全面且规范临床服务，并详细记录术后恢复情况。

1.4 观察指标

①临床疗效：治疗3 个月后进行评价，评价依据为改良实体瘤疗效标准。完全缓解：肿瘤彻底消失或者连续4 周检查结果证实病灶最大径×最大垂直径（后简称两径乘积）和治疗前相比降低>50%；部分缓解：两径乘积较治疗前缩小25%～50%；稳定：两径乘积和治疗前相比缩小＜25%，或增大＜25%；进展：两径乘积和治疗前相比增大≥25%。疾病控制率=完全缓解率+部分缓解率+稳定率。

②肝功能指标：治疗前及治疗3 个月时，分别抽取血液样本测定肝功能（总胆红素、谷丙转氨酶）。

③血清肿瘤标志物水平：治疗前及治疗3 个月时，分别抽取血液样本酶联免疫吸附法测定血清肿瘤标志物水平（甲胎蛋白、癌胚抗原）。

④不良反应：汇总是否发生白细胞降低、恶心、呕吐、发热等情况。

⑤生存率：治疗后进行1 年门诊随访（电话联系），了解1 年内患者生存情况。

1.5 统计方法

采用SPSS 23.0 统计学软件进行数据分析，计量资料符合正态分布，以（±s）表示，进行t检验；计数资料以例数（n）和率（%）表示，进行χ2检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者疾病控制率对比

研究组疾病控制率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组患者疾病控制率对比

2.2 两组患者肝功能比较

治疗前两组肝功能比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后，研究组总胆红素、谷丙转氨酶水平均低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组患者肝功能比较（±s）

表2 两组患者肝功能比较（±s）

组别研究组（n=32）对照组（n=30）t 值P 值总胆红素（µmol/L）治疗前21.30±3.2321.45±3.350.1790.858治疗后18.16±3.1620.18±3.312.4580.017谷丙转氨酶（U/L）治疗前40.03±4.1240.11±4.070.0770.939治疗后35.24±3.2137.49±3.362.6970.009

2.3 两组患者血清肿瘤标志物水平比较

治疗前两组血清肿瘤标志物水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后，研究组甲胎蛋白、癌胚抗原水平均低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 两组患者血清肿瘤标志物水平比较（±s）

表3 两组患者血清肿瘤标志物水平比较（±s）

组别研究组（n=32）对照组（n=30）t值P值甲胎蛋白（µmmol/L）治疗前534.95±46.87532.06±46.350.2440.808治疗后138.22±15.19242.49±16.3126.065＜0.001癌胚抗原（ng/L）治疗前513.23±45.12510.61±44.370.2300.819治疗后264.46±24.31311.25±28.366.989＜0.001

2.4 两组患者不良反应发生率比较

两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表4。

表4 两组患者不良反应发生率比较

2.5 两组患者1 年内存活率比较

研究组1 年内存活率为87.50%（28/32），高于对照组的63.33%（19/30），差异有统计学意义（χ2=4.931，P=0.026）。

3 讨论

我国为肝病大国，在肝炎和肝硬化的影响下，国内PLC 发病率也处于较高水平，肿瘤大部分存在于肝内胆管细胞和肝脏细胞内，且临床研究结果证实，疾病恶性程度相对较高，且病程进程较快，疾病的临床病死率和转移率极高[7-8]。极早期以及早期PLC 患者，及时确诊后可接受治愈性治疗，临床中需要综合考虑患者情况合理选择治疗方案，如手术根治、肝移植或是射频消融等方法，总体效果理想，可提高5 年生存率，极早期术后5 年内生存率最高可达80%，早期也能够达到60%～80%[9-10]。但是PLC 在发生早期阶段内，并不具备典型的临床特征，有具备典型症状到医院接受检查并确诊时，通常已经发展到中晚期阶段，治疗难度大且预后情况并不理想[11]。

临床中，针对中晚期PLC 来说，TACE 属于标准治疗方法，相关研究结果证实，接受治疗后，肝癌患者生存时间能够得到不同程度的延长[12]。TACE 在治疗时通过切断肿瘤血液供应，从而让肿瘤发生缺血性坏死，并利用经导管置入合理剂量化疗药物，进而实现靶向治疗，对于无法接受治愈性治疗的中晚期患者来说，TACE 相比全身化疗可增强其受益[13]。现阶段，新型抗肿瘤药物不断应用于临床，为TACE 治疗方案的丰富奠定良好基础，但是目前尚无规范用药方案，临床重视化疗方案的研究及优化。顺铂属于肿瘤化疗常用药物，其临床效果得到广泛验证，但是不良反应较为明显，需要采取有效的处理措施降低患者不适感。雷替曲塞为新型抗代谢类药物，对胸苷酸合成酶具有选择性抑制作用，肿瘤DNA 合成离不开胸腺嘧啶脱氧核苷三磷酸盐，胸苷酸合成酶是合成胸腺嘧啶脱氧核苷三磷酸盐的必要酶，雷替曲塞后通过抑制胸苷酸合成酶活性，从而实现抗肿瘤作用[14]。

本研究显示：治疗后研究组总胆红素、谷丙转氨酶水平相对较低，提示顺铂联合雷替曲塞有助于改善患者肝功能，对预后有益。治疗后研究组肿瘤标志物水平较低，说明联合方案肿瘤细胞抑制效果更为理想。研究组疾病控制率较高，研究组1 年内存活率为87.50%，高于对照组的63.33%（P＜0.05），这与李清桂等[15]研究结果：联合组1 年生存率为84.44%，高于对照组的65.22%（P＜0.05）基本一致，提示联合用药方案在TACE 治疗中具有显著运用优势。顺铂基础上增加使用雷替曲塞，并未明显增加不良反应发生率，证实了用药方案安全性有保障。

综上所述，雷替曲塞联合顺铂用药方案在PLC接受TACE 治疗中应用价值显著，可确切降低肿瘤标志物水平，并促进肝功能改善，提供疾病控制率，延长患者存活时间，且用药方案安全性上表现优异，值得临床借鉴及推广。