埃克替尼联合常规化疗对晚期非小细胞肺癌的临床效果及免疫功能的影响

胡军，谢远航

三明市第一医院，福建三明 365000

肺癌是人体内外各种因素综合共同作用的结果，其中以非小细胞肺癌最为多见。非小细胞肺癌如若发现足够及时，或许可以治愈[1]。但绝大多数患者发现已是晚期，错失最佳治疗时机，传统化疗治疗效果甚微。如今，针对肺癌的治疗手段包括放化疗、手术切除、靶向治疗、免疫治疗、临床试验，其中选择性表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）靶向治疗通过激活下游信号通路达到抑制癌细胞生长与转移的作用，对正常细胞造成的伤害要小于放化疗。盐酸埃克替尼是中国研发的一种EGFR 基因突变型非小细胞型肺癌的靶向药物，其通过特异性结合EGFR 受体精准选择肿瘤致癌位点，减轻机体正常组织细胞受药物不良反应及免疫抑制，其效果与国外上市的吉非替尼效果旗鼓相当[2]。基于此，本研究探讨埃克替尼联合常规化疗对2019 年6 月—2022 年12 月三明市第一医院院收治的76 例晚期非小细胞肺癌患者的疗效及干预前后免疫功能、肿瘤标志物改善情况，旨在为临床诊疗提供有效的参考依据。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取本院收治的晚期非小细胞肺癌患者76 例为研究对象，按照治疗方案不同分为研究组37 例采用埃克替尼联合常规化疗，对照组37 例采用常规化疗。两组患者基线资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性，见表1。所有患者均对本研究内容、目的及意义知晓并签署知情同意书。本研究已通过三明市第一医院的医学伦理委员会批准。

表1 两组患者基线资料比较

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：①通过穿刺取活检行病理检查明确晚期非小细胞肺癌患者[3]；②TNM 分期为ⅢB～Ⅳ期患者；③无其他系统肿瘤病史患者；④EGFR 基因突变性患者。

排除标准：①病例资料不完整患者；②卡氏评分（Karnofsky）＜60 分患者；③合并各器官严重功能障碍患者；④伴颅内转移患者。

1.3 方法

所有患者均采用常规化疗方案，多西他赛注射液（国药准字H20041128；规格：80 mg）75 mg/m2联合注射用顺铂（国药准字H37021357；规格：20 mg）75 mg/m2静脉滴注，1 次/3 周。21 d 为1 个疗程，连续治疗4 个疗程。

在此基础上，研究组患者口服盐酸埃克替尼片（国药准字H20110061；规格：125 mg）125 mg，3次/d。21 d 为1 个疗程，连续治疗4 个疗程。

1.4 观察指标

①临床治疗效果：参照实体肿瘤疗效评价标准[4]分为Ⅰ级、Ⅱ级、Ⅲ级、Ⅳ级，用药满6个疗程后评价，其中Ⅰ级为病灶全部消失，持续时间至少>1个月；Ⅱ级为病灶消失程度≥50%，持续时间至少>1 个月；Ⅲ级为病灶的大小、数量无变化，或增大程度≥25%，或消失程度＜50%；Ⅳ级为病灶增大程度≥25%。客观有效率=Ⅰ级有效率+Ⅱ级有效率，疾病控制率=Ⅰ级有效率+Ⅱ级有效率+Ⅲ级有效率。

②免疫功能：所有患者均于用药前后清晨抽取空腹静脉血3 mL，充分离心5 min 后，弃上清，使用生理盐水洗涤1 次，应用自动流式细胞仪[20182220262，DxFLEX，贝克曼库尔特生物科技（苏州）有限公司]检测CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平。

③肿瘤标志物：抽血及离心方法同上，采用电化学发光免疫分析法检测细胞角蛋白19 的可溶性片段（cytokeratin 19 fragment, CYFRA21-1）及癌胚抗原（carcinoembryonic antigen, CEA）的水平。

1.5 统计方法

采用SPSS 22.0 统计学软件进行数据分析，计量资料符合正态分布，以（±s）表示，进行t检验；计数资料以例数（n）和率（%）表示，进行χ2检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者客观有效率及控制率比较

对照组客观有效率及疾病控制率均低于研究组，但仅疾病控制率比较，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组患者客观有效率及控制率比较

2.2 两组患者用药前后免疫功能改善情况比较

用药前两组免疫功能情况比较，差异无统计学意义（P>0.05）；用药后两组CD4+、CD4+/CD8+均高于用药前，CD8+低于用药前，且研究组改善更显著，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 两组患者用药前后免疫功能改善情况比较（±s）

表3 两组患者用药前后免疫功能改善情况比较（±s）

注：与用药前相比，*P＜0.05。

组别研究组（n=37）对照组（n=37）t 值P 值CD4+（%）用药前42.61±1.5242.87±1.460.7500.456用药后（49.04±1.47）*（44.35±1.48）*13.676＜0.001 CD8+（%）用药前34.09±1.6634.28±1.540.5100.612用药后（23.74±1.41）*（26.95±1.45）*9.654＜0.001 CD4+/CD8+用药前1.24±0.151.25±0.170.2680.789用药后（2.01±0.25）*（1.53±0.18）*9.478＜0.001

2.3 两组患者用药前后肿瘤标志物改善情况比较

用药前两组肿瘤标志物表达水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）；用药后两组CEA、CYFRA21-1 水平均低于用药前，且研究组低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表4。

表4 两组患者用药前后肿瘤标志物改善情况比较[（±s），ng/mL]

表4 两组患者用药前后肿瘤标志物改善情况比较[（±s），ng/mL]

注：与用药前相比，*P＜0.05。

组别研究组（n=37）对照组（n=37）t 值P 值CEA用药前69.35±8.2268.85±9.040.2490.804用药后（27.52±2.39）*（32.83±2.86）*8.666＜0.001 CYFRA21-1用药前8.03±1.457.79±1.430.7170.476用药后（3.52±0.63）*（4.27±0.79）*4.515＜0.001

3 讨论

因肺泡没有感觉神经，使得非小细胞肺癌早期多无典型临床症状，多数患者确诊已处于晚期阶段。如今，主要治疗手段是以铂类为基础的化疗方案。该化疗方案主要抑制细胞增殖分化，因其具备杀灭肿瘤细胞作用，进而易出现肿瘤细胞免疫抑制效应，有利于控制癌细胞进展，从而影响患者的治疗效果[5]。盐酸埃克替尼是我国科学工作者和肿瘤专家自主研创的新一代靶向抗癌药，主要通过借助下游靶分子作用调节肿瘤细胞，在抑制肿瘤生长的同时还可调节免疫细胞，以弥补单纯化疗方案的不足[6]。

在肺癌的进展过程中，与癌细胞增殖、侵袭、转移最密切相关的病理生理过程是血管新生，研究指出，抑制肿瘤血管新生有助于遏制疾病进展[7-8]。国内外均有研究指出，埃克替尼具备抑制血管新生的作用[9-10]。本研究结果显示，研究组患者的客观有效率（62.16%）、疾病控制率（89.19%）均高于对照组的43.24%、69.70%，但仅疾病控制率比较，差异有统计学意义（P＜0.05），提示埃克替尼联合常规化疗有助于提高整体治疗效果。CD4+、CD8+、CD4+/CD8+均是重要的T 淋巴细胞，前者主要参与抗肿瘤及免疫应答，后者可抑制细胞免疫功能。若CD4+/CD8+水平下调时，提示细胞受到抑制，从而造成肿瘤细胞出现免疫逃逸现象[11]。本研究结果显示，用药后研究组CD4+（49.04±1.47）% 、CD4+/CD8+（2.01±0.25），对照组CD4+（44.35±1.48）%、CD4+/CD8+（1.53±0.18）均高于用药前，研究组CD8+（23.74±1.41）%、对照组CD8+（26.95±1.45）%均低于用药前（P＜0.05）。与李耀杰等[12]的结果保持一致，显示用药前联合组CD4+（41.64±1.34）%、基础组CD4+（41.46±1.45）%均低于用药后，联合组CD8+（33.85±1.73）、基础组CD8+（33.36±1.65）%均高于用药后（P＜0.05）。表明埃克替尼有助于解除免疫抑制状态，协同发挥抗肿瘤作用。此外，李耀杰等[12]研究是通过对比联合用药（盐酸埃克替尼联合盐酸吉西他滨、顺铂）与基础组（盐酸吉西他滨与顺铂）辅助治疗晚期非小细胞肺癌的疗效及免疫功能；其中联合组患者的客观有效率及疾病控制率明显高于基础组，同时可改善免疫功能，与本研究结果大致相符，进一步证实了联合用药有助于提高整体治疗效果，共同发挥抗肿瘤作用。

晚期非小细胞肺癌通常存在肿瘤侵袭性生长现象，CEA、CYFRA21-1水平与肿瘤发生侵袭性生长密切相关[13]。若CYFRA21-1 水平上调可导致疾病进展，引起CEA 水平上调，从而使得肿瘤发生转移[14]。兰文斌等[15]研究发现，埃克替尼联合常规化疗方案有助于延缓疾病进展，上调CD4+水平，下调CD8+水平，下调CEA、CYFRA21-1 水平，且具备相似的安全性。用药前两组CEA、CYFRA21-1水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）；用药后两组CEA、CYFRA21-1水平均低于用药前，且研究组下降趋势更显著（P＜0.05），加以证实埃克替尼有助于降低肿瘤标志物水平，延缓疾病进展。其原因可能是顺铂通过抑制肿瘤细胞的DNA 复制及损伤细胞膜结构以达到抗肿瘤作用。埃克替尼通过强有力地选择性抑制EGFR及其3个突变体以达到抑制癌细胞增殖的作用。

综上所述，埃克替尼联合常规化疗有助于改善晚期非小细胞肺癌的免疫功能，显著降低CEA、CYFRA21-1 表达水平，从而提高整体治疗效果。