C1q/ TNF 相关蛋白3、基质金属蛋白酶3和基质金属蛋白酶9 对绝经后女性骨密度的影响

卢学超 徐园园▲ 魏迎凤 任亚丽 王 霞

1.江苏省南通市第三人民医院 南通大学附属南通第三医院内分泌科，江苏南通 226000；2.江苏省南通卫生高等职业技术学校医学技术系，江苏南通 226000；3.江苏省南通市第三人民医院 南通大学附属南通第三医院骨质疏松科，江苏南通 226000

绝经后女性骨密度受到多种因素影响，例如雌激素、年龄、遗传因素、生活方式、营养摄入、脂肪因子、锻炼和生活习惯等[1]。C1q/TNF 相关蛋白3（C1q/TNF related protein 3，CTRP3）是脂肪因子的一种，与脂肪、骨骼及骨质疏松存在复杂的关系，在骨重建过程中发挥重要调节作用[2-3]。基质金属蛋酶（matrix metalloproteinase，MMP）是一类需要金属离子辅助发挥作用的蛋白酶，MMP-3、MMP-9 是其中常见的两种酶。MMP-3 由成骨细胞合成，当机体雌激素水平降低时，MMP-3 存在于骨细胞及其周围基质，参与调节骨重建及骨基质代谢过程[4-5]。MMP-9 由破骨细胞表达，雌激素能够抑制MMP-9 的表达，从而调控破骨细胞的迁移及骨吸收，在骨质疏松的发生与发展中具有重要作用[6]。目前关于CTRP3、MMP-3 及MMP-9 与绝经女性骨密度的研究较少，本研究旨在探究CTRP3、MMP-3 及MMP-9 对于对绝经后女性骨密度的影响，以及对骨质疏松的预测价值。

图1 CTRP3、MMP-3 及MMP-9 预测骨质疏松的ROC 曲线

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2019 年6 月至2022 年6 月江苏省南通市第三人民医院进行体检的92 名自然绝经女性的临床资料，所有女性均行双能X 线骨密度检查。

纳入标准：①于南通大学附属南通第三医院进行体检；②自然绝经1～5 年（自然绝经：非病理性＞12个月未来月经）；③年龄＞45 岁；④临床资料完整。排除标准：①骨代谢异常；②药物引起的骨质疏松；③患有其他内分泌疾病；④近3 个月内发生过骨折；⑤患有其他影响MMP 水平的疾病，如恶性肿瘤、纤维化、糖尿病；⑥合并其他精神疾病。本研究经江苏省南通市第三人民医院医学伦理委员会批准（EL2022013）。

1.2 研究方法

1.2.1 CTRP3、MMP-3 及MMP-9 水平检测 患者体检时采集所有女性血液样本，2 500 r/min 离心15 cm，离心半径为15 cm，采用酶联免疫吸附试验法检测，CTRP3 试剂盒购于上海将来实业股份有限公司（货号：1533804842），MMP-3、MMP-9 试剂盒购于上海联迈生物工程有限公司（货号：LM-MMP3-Hu、LMMMP9-Hu）。

1.2.2 骨密度及骨矿含量（bone mineral content，BMC）水平 骨密度采用双能X 线骨密度及体成分分析仪（韩国InAlyzer 公司，型号：InAlyzer）测定腰椎（L2～4）及股骨头颈的骨密度及BMC 水平。

1.3 分组

根据骨密度T 评分结果将其分为健康组及骨质疏松组，骨质疏松指T 评分≤-2.5 SD[7]。

1.4 统计学方法

采用SPSS 25.0 统计学软件进行数据分析。计量资料用均数±标准差（±s）表示，比较采用t 检验；计数资料用例数或百分率表示，比较采用χ2检验；CTRP3、MMP-3 及MMP-9 与骨密度的相关性采用Pearson 相关性分析；受试者操作特征（receiver operating characteristics，ROC）曲线评估CTRP3、MMP-3、MMP-9 对骨质疏松的预测价值。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较

92 名自然绝经女性中骨质疏松的发生率为35.87%（33/92）。两组年龄、体重指数、腰臀比、骨折次数及绝经时间比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 两组一般资料比较（±s）

表1 两组一般资料比较（±s）

2.2 两组骨密度、BMC 水平比较

骨质疏松组腰椎、股骨颈骨密度及BMC 水平低于健康组（P＜0.05）。见表2。

表2 两组骨密度、BMC 水平比较（±s）

表2 两组骨密度、BMC 水平比较（±s）

注BMC：骨矿含量。

2.3 两组CTRP3、MMP-3 及MMP-9 水平比较

骨质疏松组CTRP3 水平低于健康组，MMP-3、MMP-9 水平高于健康组（P＜0.05）。见表3。

表3 两组CTRP3、MMP-3 及MMP-9 水平比较（ng/ml，±s）

表3 两组CTRP3、MMP-3 及MMP-9 水平比较（ng/ml，±s）

注CTRP3：CTRP3C1q/TNF 相关蛋白3；MMP：基质金属蛋白酶。

2.4 CTRP3、MMP-3 及MMP-9 与骨密度的相关性

CTRP3 与腰椎、股骨颈骨密度呈正相关（P＜0.05），MMP-3 及MMP-9 与腰椎、股骨颈骨密度呈负相关（P＜0.05）。见表4。

表4 CTRP3、MMP-3 及MMP-9 与骨密度的相关性

2.5 CTRP3、MMP-3 及MMP-9 对骨质疏松的预测价值

CTRP3、MMP-3 及MMP-9 联合预测的曲线下面积高于各指标单独预测。见图1、表5。

表5 CTRP3、MMP-3 及MMP-9 对骨质疏松的预测价值

3 讨论

CTRP3 是脂肪因子的一种，能够通过多种分泌方式在心血管疾病、糖尿病等的发生与发展中发挥作用[8]。近期研究证实，创伤性骨折延迟愈合患者术后1、4 周血清CTRP3 水平均低于正常愈合患者，提示CTRP3水平对预测患者骨折愈合状况有一定的参考价值[9-10]。CTRP3 在骨骼的发育及恢复中发挥重要作用，可能与骨密度具有一定的关系。MMP 广泛存在于结缔组织中，蒋晶等[11]研究显示，风湿性关节炎患者血清MMP-3水平显著升高，且MMP-3 对于诊断风湿性关节炎具有一定价值。国外一项基础研究表明，MMP-9 在骨质疏松大鼠中表达升高，参与调节骨质疏松症的发展[12]。基于既往研究，本研究通过比较健康者及骨质疏松者的临床资料，探究MMP-3、CTRP3、MMP-9 对绝经后女性骨密度的影响，以期对骨质疏松进行预防。

本研究结果显示，骨质疏松组CTRP3 水平低于健康组，MMP-3、MMP-9 水平高于健康组；CTRP3 与腰椎、股骨颈骨密度呈正相关；MMP-3 及MMP-9 与腰椎、股骨颈骨密度呈负相关。脂肪因子是重要的骨代谢循环调节剂中的一类[13-14]。既往研究也发现，CTRP3 在骨质疏松甲亢患者中明显降低，且经多因素分析，CTRP3 是甲亢患者发生骨质疏松的独立危险因素，能够作为预测骨质疏松发生的参考因素[15-16]。MMP-3 又称为基质溶解素1，由骨细胞分泌，雌激素对MMP-3 具有一定的调控作用[17-18]。既往研究显示，当机体雌激素水平明显降低时，成骨细胞分泌大量MMP-3，参与软骨代谢，在骨重建过程中降解非胶原基质，从而促进骨的吸收，导致骨密度降低，参与骨质疏松的发生与发展[19-22]。有研究认为，雌激素能够抑制MMP-9 的表达，绝经后，雌激素分泌减少，破骨细胞分泌大量MMP-9，而成骨细胞并未随之分泌MMP 抑制因子，导致MMP-9 与MMP 抑制因子水平失调，破骨细胞活性增加，成骨细胞活性相对减弱，MMP-9 过度降解骨有基质，而骨形成速度减少，导致骨密度降低，逐渐形成骨质疏松[23-25]。本研究结果显示，三者联合预测的曲线下面积高于各指标单独预测。临床可同时对CTRP3、MMP-3 及MMP-9 进行监测，目前尚未发现CTRP3 与MMP-3 及MMP-9 之间相关性的报道，CTRP3、MMP-3 及MMP-9 之间的关系仍需要进一步研究探索。

综上所述，CTRP3、MMP-3 及MMP-9 水平与绝经后女性骨密度存在相关性，能够影响骨密度水平，且CTRP3、MMP-3、MMP-9 联合诊断对于骨质疏松有一定的参考价值。