球囊肺动脉成形术治疗慢性血栓栓塞性肺动脉高压新进展

高璐阳，罗 勤，赵智慧，赵 青，柳志红

中国医学科学院阜外医院 国家心血管病中心 国家心血管疾病临床医学研究中心，北京 100037

慢性血栓栓塞性肺动脉高压(chronic thromboembolic pulmonary hypertension，CTEPH)是一种复杂的慢性血栓栓塞性疾病，由机化的血栓引起肺动脉狭窄或阻塞，血流重新分布以及肺微血管床重构，导致肺动脉压力和肺血管阻力(pulmonary vascular resis-tance，PVR)进行性升高，最终引发右心衰竭甚至死亡[1]。肺动脉血栓内膜剥脱术(pulmonary endarterectomy，PEA)被认为是 CTEPH 的首选治疗方法，然而约40%的CTEPH患者由于远端病变或术后出现肺动脉高压无法进行PEA手术[2]。球囊肺动脉成形术(balloon pulmonary angioplasty，BPA)是在血管造影引导下使用合适大小的球囊逐级扩张并打开狭窄或闭塞肺血管的导管介入技术，能够为无法接受PEA手术的CTEPH患者提供新的治疗选择[3]。本文就BPA临床治疗及术后并发症的预测、BPA与PEA联合治疗、BPA与利奥西呱联合治疗等方面的最新研究进展作一综述，以期为CTEPH患者临床治疗方案的选择提供参考。

1 BPA临床治疗及术后并发症预测

1.1 BPA临床治疗

1988年，Voorburg等[4]首次采用BPA治疗1例30岁男性CTEPH患者，术后血流动力学参数明显改善，且除一过性肺水肿外未发生其他并发症。而Feinstein等[5]在2001年采用BPA治疗18例CTEPH患者，61%(11/18)的患者术后出现再灌注性肺水肿。此后十余年间BPA治疗未有进展，直至2012年，Kataoka等[6]报道了28例CTEPH患者在BPA术后半年至1年的随访中血流动力学参数明显改善，此后Mizoguchi等[7]对BPA治疗方法进行改良，在保证治疗安全性的同时提高了疗效。2022年欧洲肺动脉高压诊治指南推荐不可手术或PEA术后出现肺动脉高压的CTEPH患者可采用BPA治疗[3]。此类患者入院时应停用华法林，改用低分子肝素进行治疗，并将激活全血凝固时间(activated clotting time，ACT)控制在250～300 s，且需维持血流动力学、右心功能稳定，必要时可选择血管扩张剂、正性肌力药及利尿剂进行治疗。BPA治疗应秉持“分次逐级扩张”的原则，即依次选用由小到大的球囊，扩张由少至多的血管，以达到改善血流动力学、心肺功能及长期预后的治疗效果，并避免严重并发症的发生[8-9]。

1.1.1 改善血流动力学

Ogawa等[10]研究表明，约80.8%(249/308)的CTEPH患者术后平均肺动脉压力(mean pulmonary arterial pressure，mPAP)降低，63.6%(196/308)的患者在最后一次BPA操作后mPAP由基线时(43.2±11.0)mm Hg降至(24.3±6.4)mm Hg，随访时降至(22.5±5.4)mm Hg。Kennedy等[11]的一项荟萃分析表明，BPA术后mPAP下降13.2(11.8，14.7)mm Hg，PVR下降311(271，350)dynes/sec/cm5。此外，Brenot等[12]在一项队列研究中发现，接受BPA治疗的CTEPH患者mPAP和PVR在前21个月分别下降22%和37%，而在后21个月分别下降30%和49%，表明BPA对血流动力学改善的程度随着操作次数的增多而增加，提示BPA的疗效与术者经验积累相关。

1.1.2 改善心肺功能

Jansa等[13]研究表明，BPA术后美国纽约心脏协会(New York Heart Association，NYHA)心功能分级为Ⅰ/Ⅱ级患者比例为79%，较基线时(Ⅰ/Ⅱ级患者比例为4%)显著改善(P<0.001)，6分钟步行距离(6-minute walk distance，6MWD)较基线时增加54.3 m(P<0.001)。Umemoto等[14]研究发现，mPAP较低的CTEPH患者BPA术后6MWD增加与肺动脉顺应性增加有关，提示6MWD可反映BPA对此类患者运动耐量的改善程度。Jin等[15]对10例接受4～14次BPA手术的患者进行分析，在接受最后一次BPA手术后，患者的世界卫生组织功能分级(World Health Organization functional class，WHO-FC)、峰值摄氧量、6MWD均有所改善。Yamasaki等[16]报道，BPA术后右心房纵向应变较术前增大(42.7%比32.4%)，心房储备功能恢复，这与脑钠肽(brain natriuretic peptide，BNP)和PVR的改善相关。

1.1.3 改善长期预后

2019年，法国一项单中心研究表明184例无法手术的CTEPH患者在接受BPA治疗后有7例死亡，其中4例在围术期内死亡，1年和3年生存率分别为97.3%和95.1%[12]。2021年国内研究显示，CTEPH患者在BPA术后1年、3年、5年和7年的预计生存率分别为96.7%、88.1%、70.0%和70.0%[17]。此外，Velázquez等[18]研究表明，155例患者在BPA术后1、3年的预计生存率分别为90.5%和82.8%，且70岁以上患者的生存率不低于70岁以下患者。

1.2 BPA术后预测指标

1.2.1 BPA术后结局预测

为降低术后并发症的发生风险，BPA 通常需要分阶段进行治疗，每次治疗的肺血管数量有限，大约需要3～10次操作后才可达到理想的血流动力学结果[19]。因此，患者基线数据对于手术规划及预测疗效具有重要的临床意义。

(1)一氧化碳弥散量(diffusing capacity of the lungs for CO，DLCO)

Li等[20]研究发现BPA术后有反应型患者(指术后mPAP<30mm Hg或PVR下降≥30%)的DLCO先下降随后回到基线水平，而无反应型患者DLCO持续升高，且基线 DLCO<70% 和 ΔDLCO>6% 可以独立预测BPA治疗效果不佳，提示DLCO有助于识别 BPA 术后血流动力学结果不理想的患者。

(2)肺通气灌注显像

Wang等[21]报道，BPA患者术后肺灌注缺损百分比(percentage of perfusion defects，PPDs%)显著改善，尤以右肺上叶为著，提示其可作为术后结局预测指标之一。Kriechbaum等[22]研究显示，N末端脑钠肽前体(N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP)下降<53%和中段心房利钠肽下降<24%，提示右心室射血分数(right ventricular ejection fraction，RVEF)在BPA术后改善程度有限，二者与术后 RVEF的改善程度呈负相关，表明其可作为BPA术后右心功能恢复情况评估指标[23]。1分钟心率恢复(heart-rate recovery at 1 min，HRR1)作为衡量心脏自主神经功能的指标，在BPA术后7 d即增加，并在随访期间保持增长趋势，这与NT-proBNP、mPAP和PVR的改善相关，提示HRR1可预测BPA术后结局[24]。CTEPH患者BPA术后是否出现右心功能不全是影响术后结局的重要因素。

(3)胸膜下灌注评估

胸膜下灌注评估分为灌注正常和灌注不良(poor subpleural perfusion，PSP)，后者指胸膜下空间的所有肺段没有灌注或没有最低限度的灌注，提示肺血管存在弥漫性远端血栓形成，是BPA术后结局的重要预测指标。Taniguchi等[25]发现BPA术后无反应型患者中有46.7%存在PSP，而反应型患者PSP占比仅为13.9%。此外，相较于灌注正常者，存在PSP的患者支气管动脉总横截面积更少，这表明支气管-肺吻合在维持血栓下游的肺毛细血管床开放方面发挥了关键作用。

(4)CXC趋化因子配体10(CXC chemokine-ligand-10，CXCL10)

Hong等[26]研究发现，CTEPH患者血浆中CXCL10水平显著高于健康人，且在BPA术后会大幅下降。进一步研究发现，BPA治疗前后CXCL10水平与血流动力学参数(如mPAP、sPAP、RAP等)呈正相关，因此CXCL10水平的变化可在一定程度上反映BPA术后血流动力学改善情况。

1.2.2 BPA术后并发症预测

BPA术后的主要并发症包括再灌注性肺水肿(reperfusion pulmonary edema，RPE)及肺损伤，预测指标包括以下几种。

(1)肺水肿预测指数(pulmonary edema predictive scoring index，PEPSI)

当患者mPAP>40 mm Hg和/或 PVR>7 WU时，RPE的发生率明显增加[27]，高达53%～60%，出现RPE后围术期死亡率为0～10%[28]，PEPSI(治疗血管总肺血流分级评分变化分数×基线PVR)可作为RPE的预测指标[29]，而患者术前PVR可作为参考决定本次BPA术中需要开通的血管数量与程度，从而减少RPE发生。

(2)mPAP

肺损伤与血管病变种类及术中操作相关，发生率为0～7%，常导致出血、血肿、肺动脉夹层等，最终可能导致呼吸衰竭[27，30]，基线时的mPAP可作为肺损伤的重要预测指标[31]。Rodgers等[32]开展的一项多因素分析研究显示，mPAP、PVR、CO、NT-proBNP、治疗的总血管数与总闭塞病变数、BPA总操作数均能预测急性肺损伤的发生。

(3)可溶性生长刺激表达基因2蛋白(soluble growth stimulation expressed gene 2，sST2)

sST2是白介素受体家族成员之一，已被证实可用于评估心衰的不良结局[33]。Banaszkiewicz等[34]报道，发生并发症的CTEPH患者较未发生并发症者术后24 h的sST2水平显著增高，提示sST2水平可作为BPA术后并发症的预测指标。

(4)CT检查

CTEPH患者的肺血管病变分为网状、环状、突然狭窄和闭塞性病变4种类型，其中仅闭塞性病变与BPA术后并发症的发生相关[35]。提示对于病变严重的患者，可优先处理网状、环状病变，待患者情况好转后，再治疗闭塞性病变。Ikeda等[35]对112次BPA术中发生的93例出血事件进行分析发现，肺血管造影仅识别出21例(22.6%)，余72例均在CT检查中发现。因此，针对闭塞性病变的患者可在BPA术后进行CT检查，以避免BPA术后并发症的发生。

此外，BPA术后心电图QRS时限延长可能是BPA术后右心功能恢复不良的预测因素[36]。BPA术后主肺动脉直径和右心房直径减小也可作为mPAP下降程度的预测因素[37]。近年来，研究者仍在不断探索新的生物标志物用于预测BPA术后结局。

2 BPA与PEA联合治疗

PEA能够去除肺动脉内慢性纤维化的机化血栓，直接解决原发病灶，是CTEPH患者的首选治疗方法[38]。一项纳入54项研究的荟萃分析显示，接受BPA治疗的患者相较于接受PEA治疗的患者生存率更高、并发症更少、活动耐量恢复更显著，而后者相较于前者，其血流动力学改善更显著[39]。但PEA的疗效取决于CTEPH的严重程度以及病灶的具体位置[40]，对于不符合PEA适应证(如远端血管病变)、可接受PEA治疗但风险较高、接受PEA 术后持续/复发肺动脉高压的患者，可考虑改用或联合BPA进行治疗。

联合治疗可分为BPA序贯PEA 治疗和PEA序贯BPA治疗。对于高危CTEPH患者，经全方位评估后可先进行BPA治疗以降低PVR从而控制外科手术的风险，再进行PEA手术[41]，术后需对患者进行审慎评估(包括但不限于肺动脉CT血管造影)。有研究者建议对于同时具有近端病变及远端网状病变CTEPH患者可在PEA术后接受BPA序贯治疗[38]。一项前瞻性研究表明，PEA术后残余肺动脉高压的患者在接受BPA治疗后3个月，6MWD、mPAP、PVR、WHO-FC、心指数等指标均显著改善，证实了BPA对治疗PEA术后持续/复发肺动脉高压的有效性[42]，但额外的介入操作可能会导致并发症的发生[43]。

3 BPA与利奥西呱联合治疗

利奥西呱是一种可溶性鸟苷酸环化酶激动剂，作为肺动脉高压靶向药物能够介导血管舒张功能的NO通路，可用于治疗远端血管闭塞无法手术的CTEPH患者，或BPA、PEA术后持续/复发性CTEPH患者[44]。多项非随机对照研究显示，利奥西呱与BPA均能改善患者的运动耐量和血流动力学参数、延长6MWD，尽管BPA可在更大程度上改善上述指标，但其具有一定的手术相关风险，二者在改善心输出量和心指数方面无明显差异[45-47]。日本一项随机对照研究结果与之相似，该研究将61例无法手术的CTEPH患者分为BPA组(32例)和利奥西呱组(29例)进行治疗，1年后随访时发现，与利奥西呱组比较，BPA组mPAP下降更明显，因此，可选择经验丰富的术者对该类患者进行BPA治疗，以防止并发症的发生[48]。

利奥西呱可单独使用，也可与BPA联合治疗，二者联合治疗较单独治疗效果更好，不良事件发生率更低。Aoki等[49]比较了BPA序贯利奥西呱与BPA单独治疗的疗效，结果显示，与BPA单独治疗比较，BPA序贯利奥西呱组的心输出量、PVR均得到明显改善，mPAP/心排量的斜率显著降低，对患者的血流动力学与运动耐量均有积极影响[50]，且更适用于对BPA治疗反应不良的患者[1]。Wiedenroth等[51]研究发现，接受利奥西呱的患者血流动力学与运动耐量得到改善，随后接受BPA治疗可进一步获益。然而，起始治疗选用BPA或利奥西呱目前尚存有争议。法国的一项多中心随机对照研究纳入 105例CTEPH患者，将其随机分为BPA组和利奥西呱组进行治疗，BPA组在治疗26周后PVR下降至基线的39.9%(利奥西呱组PVR下降至基线的66.7%)，不良反应发生率为42%且多为肺损伤，而利奥西呱组不良反应发生率为9%且多伴有晕厥的严重低血压。此外，该研究在治疗第27周时对两组进行为期26周的序贯联合治疗(即BPA序贯利奥西呱或利奥西呱序贯BPA治疗)，发现在联合治疗第26周时BPA序贯利奥西呱组患者的PVR略高于利奥西呱序贯BPA组[52]，而利奥西呱序贯BPA组较BPA序贯利奥西呱组BPA相关严重不良事件发生率更低，这表明利奥西呱序贯BPA治疗，可降低BPA并发症的发生率。

4 小结与展望

BPA为无法接受外科手术或术后残余肺动脉高压的CTEPH患者带来了治疗希望。目前已有诸多研究证实BPA能够改善患者的血流动力学、运动耐量、功能状态等指标，但其作为有创手术，如医生经验不足，则可能因操作不当而导致并发症的发生。因此，未来仍需针对BPA的治疗目标[包括血流动力学恢复、右心室功能改善、从静息到运动mPAP/心排量斜率>3 mm Hg/(L·min)、生活质量提高等]、不同年龄的患者是否要达到同样的治疗目标等方面进行探索研究，应着重建立CTEPH患者多模式治疗方案，将BPA、PEA联合靶向药物对此类患者进行治疗，以期获得最佳治疗效果。

作者贡献：高璐阳负责文献检索及论文撰写；罗勤、赵智慧、赵青负责论文修订；柳志红负责提供论文写作思路。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突