中医药干预冠状动脉临界病变的研究现状与治疗实践*

陈寅萤,王阶

中国中医科学院广安门医院,北京 100053

冠状动脉临界病变,又称冠状动脉中度狭窄病变,是指通过冠状动脉造影(coronary angiography,CAG)直径法测定单支或多支冠状动脉狭窄程度为40%～69%的病变[1],是冠状动脉粥样硬化性心脏病发展的必经阶段,也是介入冠心病病程进展的重要阶段。早期诊治冠状动脉临界病变对控制疾病的进一步发展具有重要意义。然而,目前临床上对其认识尚不完全,诊断评估与治疗策略亦尚未形成明确方案[2-4]。对于中度狭窄病变多行冠心病二级预防药物治疗,包括抗血小板、降脂稳斑、改善心肌缺血等,虽能在一定程度上改善症状,但仍有发生不良心血管事件的风险,因此加强冠状动脉临界病变的预防和治疗至关重要。

中医药治疗冠心病具有独特优势。临床研究表明,中西医结合治疗冠脉临界病变临床疗效显著,中药复方可改善临床症状,稳定斑块,减轻炎症反应,改善心肌供血,防止心血管不良事件发生[3,5-7]。因此,充分发挥中医药优势,干预冠状动脉临界病变具有重要意义。笔者拟梳理冠状动脉临界病变的诊断和西医治疗现状,对其中医病因病机、证候特点及中医药干预实践及临床研究进行梳理,并分析存在的问题,以期对今后的研究提供有利依据。

1 冠状动脉临界病变的防治至关重要

由于冠状动脉临界病变冠脉狭窄程度未达到介入程度,在临床中往往不被患者重视,导致延迟治疗,是冠心病发展过程中的一个特殊阶段,其患病率相对较高,为39.4%～79.3%[8-11]。研究表明,冠状动脉临界病变虽然是冠心病的早期阶段,但较短时间内仍有可能发展为急性冠脉综合征、冠脉完全闭塞、急性心肌梗死等严重情况[12-14]。出现急性冠状动脉综合征并接受经皮冠状动脉介入治疗的患者,3年主要心血管不良事件累积发生率为20.4%,其中12.9%的患者不良事件的发生与罪犯病变相关,而11.6%的患者则与未经治疗的非罪犯病变相关,且大多数非罪犯病变在基线血管造影时都是轻度狭窄[12]。接受保守治疗的稳定型心绞痛合并冠脉临界病变患者(狭窄40%～70%),在长期随访中发生冠状动脉事件,特别是行血运重建的概率较高[13]。急性心肌梗死患者发病前冠状动脉造影提示:冠状动脉狭窄<50%的患者占65%,冠状动脉狭窄<70%的患者占85%[14]。冠状动脉临界病变斑块多为易损斑块[15],易发生破裂、出血,形成血栓而导致急性冠脉综合征;又可对斑块进行早期药物干预,稳定斑块,延缓冠状动脉粥样硬化,甚至使病变发生逆转。因此,早期诊断与治疗冠状动脉临界病变,稳定易损斑块,防止冠状动脉狭窄进一步加重,对预防心血管不良事件的发生具有重要意义。

2 冠状动脉临界病变的诊断评估与治疗策略仍存在局限性

2.1 当前冠状动脉临界病变诊断的方法存在一些问题目前,评估冠状动脉临界病变的方法主要有无创检查包括负荷超声心动图、多层螺旋CT、冠状动脉CT血管成像(coronary computed tomography angiography,CCTA)、CT血管造影确定血流储备分数、放射性核素心肌灌注显像、心脏核磁共振等;有创检查包括冠状动脉血流储备、冠状动脉血流储备分数(fractional flow reserve,FFR)、血管内超声(intravascular ultrasound,IVUS)、光学相干断层显像(optical coherence tomography,OCT)等[16-17]。

目前,冠状动脉造影仍是确定冠脉解剖和了解其狭窄程度的首选方法。但冠状动脉造影不能有效评估病变长度、侧支流量以及下游心肌床供血的数量和健康程度等因素,只提示冠状动脉管腔解剖结构上的狭窄程度。对冠脉狭窄40%～70%的病变,血管造影只能预测<50%的病变具有功能意义[18]。因此,《2021 ACC/AHA/SCAI冠状动脉血运重建指南》提示,诊断为中度狭窄时,通常需要进一步的功能学评估[19]。在2018年欧洲血运重建指南中,考虑IVUS评估无保护左主干病变的严重程度作为Ⅱa类推荐[20]。IVUS和OCT可有效显示血管狭窄程度,还可评估和判断病变冠脉存在重构及斑块性质。但属于有创伤性检查,所需费用较高,患者接受程度也相对较差。CCTA检查冠脉管腔狭窄程度时,可检查其病变范围、管腔重构、斑块性质,创伤小,费用也低,但CCTA对心律不齐、呼吸控制较差、心率过快的患者无法保证扫描成像的质量,且对严重钙化的冠脉血管观察也受限[21]。FFR已成为公认的有创病变功能学评价指标,我国和欧美等国家制定的指南均推荐应用FFR指导冠心病患者的血管重建。“0.80”是FFR评估心肌缺血的建议参考标准,FFR>0.80的病变为药物治疗指征,但FFR对左室肥厚和急性心肌梗死的患者有一定局限性。FFR无法评价病变的解剖学意义,也无法对斑块的稳定性进行有效区分[22]。

2.2 冠状动脉临界病变的治疗策略尚未统一冠心病的西医治疗措施主要包括药物治疗和血运重建,但目前冠状动脉临界病变的治疗策略尚未形成明确方案,因此,在具体诊断与治疗上还存在较多的争议。许多患者无法接受冠状动脉介入、冠状动脉搭桥术等有创性操作,因此,目前国内外对冠状动脉临界病变仍以药物保守治疗为主,包括抗血小板、降脂稳斑、改善心肌缺血、减轻症状、预防心肌梗死、改善预后等,虽然能在一定程度上改善症状,稳定病变发展,但仍存在疾病症状反复、药物不良反应、不良心血管事件时有发生、缺乏长期稳定的特效药物等缺点。介入治疗尚不能有效降低心脏终点事件的发生率,药物洗脱支架的置入会造成冠状动脉夹层、无复流现象、支架内再狭窄和支架血栓形成等手术并发症的出现,也需要对临界病变患者进行精准分层以采取适当方式进行治疗[2]。虽然《2021 ACC/AHA/SCAI冠状动脉血运重建指南》与《2018 ESC/EACTS心肌血运重建指南》一致认为,FFR>0.80或瞬时无波形比率(instantaneous wave-free ratio,iFR)>0.89是推迟经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention,PCI)的临界值[1,20]。然而,一项多中心研究评估了5 875例至少1支冠状动脉狭窄≥50.0%的稳定型冠心病患者,发现20.0%的冠状动脉介入治疗不适宜,有16.0%需要血运重建的患者接受了药物治疗[23]。此外,大约6%的PCI患者在1年内会出现临床斑块进展(大多数情况下表现为急性冠状动脉综合征),因非靶病变进展需重复行PCI治疗,其中86.9%的病变在初次行PCI时狭窄程度仅为60%[24]。面对如此复杂的临床环境,冠状动脉临界病变合并易损斑块的治疗与处理一直是困扰心脏病学家的难题。

3 中医药干预冠状动脉临界病变具有重要意义

在冠心病的治疗上,中医药具有得天独厚的优势。西医治疗后,仍有部分患者出现胸闷、乏力、出汗、心慌心悸、胸痛等症状得不到缓解,而通过中医药干预,可有效改善患者症状,减少冠状动脉狭窄情况,对冠状动脉临界病变的进展起到一定的预防和延缓作用,减少心血管不良事件的发生率。

3.1 冠状动脉临界病变的中医证候特点冠心病属于中医“胸痹”“心痛”等范畴,冠状动脉临界病变是冠心病发展的早期必经阶段,因此,其中医病因病机及治疗可参照冠心病。目前,对冠状动脉临界病变中医证型的研究并不多。有研究者认为冠状动脉临界病变的证候分布以心血瘀阻证为主,同时复合存在多种证候要素,包括气滞、气虚、痰浊等[7]。有研究以17项临床研究共682例冠脉临界病变病例为基础,初步归纳出冠脉临界病变的主要证型为心血瘀阻证(29.33%)和痰阻心脉证(15.40%),痰瘀互结证占8.06%,其次为心肾阴虚证(7.33%)、心阳亏虚证(7.33%)和气阴两虚证(6.01%)[25]。有研究基于聚类分析和因子分析,归纳出5类冠心病临界病变的中医证型,包括痰浊瘀阻证(368例,占36.80%)、寒凝心脉证(156例,占15.60%)、气虚血瘀证(315例,占31.50%)、心肾阴虚证(91例,占9.10%)和心阳不振证(70例,占7.00%)[26]。王阶教授提出冠心病“痰瘀滞虚”的核心病机及演变规律,认为痰、瘀、滞、虚4个证候要素紧密结合、相互转化、互为因果,贯穿冠心病的整个病程。冠脉临界病变以“滞、瘀”实证性核心病机为主,气滞可影响血行而成瘀,而瘀又可加重气滞。“滞、瘀”日久又可形成其他病理产物[27-28]。通过对826例冠脉临界病变患者的中医证候分析发现,其证候分布规律为:气虚证>血瘀证>痰浊证>气滞证>热蕴证>阴虚证>阳虚证>寒凝证[29]。

总体来看,冠脉临界病变的中医病机可集中概括为痰、热、瘀、滞和虚。胸痹病机总属本虚标实,因此,冠状动脉临界病变患者呈现出以“虚”为本、以“痰、热、瘀、滞”为标的病机特点。

3.2 中医药干预冠状动脉临界病变的临床实践与研究现状《素问·四气调神大论》云:“是故圣人不治已病,治未病,不治已乱,治未乱,此之谓也。夫病已成而后药之,乱已成而后治之,譬犹渴而穿井,而铸锥,不亦晚乎。”因此,干预冠状动脉临界病变契合中医“未病先防,既病防变”的治未病思想,也是预防进入介入治疗阶段的积极措施。目前,中医药在治疗冠心病方面积累了大量的经验,临床上多从活血化瘀、清热化痰活血、益气活血、温阳活血、补肾活血等方面进行辨证治疗。临床研究表明,中西医结合治疗冠状动脉临界病变具有显著的临床疗效,可有效改善临床症状、减轻炎症反应、稳定斑块、延缓斑块进展甚至逆转斑块,改善心肌供血,防止冠脉狭窄进一步加重,提高患者生活满意度,对预防急性心血管事件的发生具有重要意义[3,6-7,30-36]。

3.2.1 活血化瘀法心主身之血脉,《素问·痹论》云:“心痹者,脉不通。”《素问·脉要精微论》言:“夫脉者,血之府也。长则气治……涩则心痛。”气虚、阳虚、气滞、阴虚、寒凝、热结、痰阻等均可导致不同程度的血瘀发生,血行不畅,瘀阻脉络,痹阻心脉,心失濡养,不通则痛,则发为胸痹心痛。血瘀为胸痹的基本病机,贯穿于疾病发生发展全过程。心脉瘀阻证是冠心病最常见的证型,因此,活血化瘀是治疗冠心病的关键。

研究报道,心血瘀阻证冠脉临界病变患者服用活血化瘀中药速效救心丸,可有效缓解心绞痛症状,改善单支病变心室中部下侧壁心肌供血,预防心血管不良事件,稳定斑块,改善斑块相关指标,减轻冠状动脉重构[3,6]。七味三芎汤(由丹参、三七、当归、川芎等组成)具有通痹止痛、活血化瘀之功效,能降低冠状动脉临界病变(瘀阻心脉证)患者血清脂蛋白相关磷脂酶A2(lipoprotein associated phospholipase A2,LP-PLA2)水平,改善心肌缺血状况及心功能,提高心绞痛患者生活质量[30],还可改善血脂水平,抑制机体炎症反应,疗效显著优于阿托伐他汀钙单独治疗[31]。

3.2.2 清热化痰活血法明代虞抟《医学正传》云:“气得邪而郁,津液稠黏,为痰为饮,积久渗入脉中,血为之浊。”朱丹溪曰:“自郁成积,自积成痰,痰挟瘀血,遂成窠囊。”血瘀、痰浊为冠心病的主要实性证素,饮食不节,致脾胃损伤,运化失健,聚湿成痰,痰阻脉络,胸阳失展;痰浊侵袭心脉,逐渐聚集凝结,以致血行不畅,遂发为瘀;痰瘀之邪聚而不行、胶着互结,胸阳不运,心脉痹阻,不通则痛。隋代巢元方《诸病源候论·心痛病诸候》记载:“壅瘀生热,故心如悬而急,烦懊痛也。”无论气滞、血瘀或痰浊,都能使血行失畅,脉络不利,郁而化火、瘀久化热,形成热毒,火热又可炼液为痰,灼血为瘀,痰瘀交阻,痹阻心脉。

王阶教授团队提出,冠脉临界病变与血瘀、痰浊、气滞、热毒在标实上有着密切关系,其中,斑块形成的主要病理基础是痰瘀互结,气滞是导致病情加重的根本,而斑块破裂的核心病机则是热毒内蕴,故冠脉临界病变以痰瘀热互结证为主[32]。经CCTA诊断,痰瘀热互结证的冠状动脉临界病变患者易损斑块的狭窄度更接近30%,痰瘀热互结证患者的痰证积分越高,狭窄程度就越明显[33]。基于清热化痰活血法配伍的宣痹安痛方可改善冠脉临界病变痰瘀热互结证患者的胸痛、胸闷、失眠、太息、气短等症状,在提高生活质量、稳定斑块及改善冠状动脉狭窄等方面具有较好的疗效[32]。

血管内超声检查显示,痰瘀互结证冠脉临界病变患者冠脉斑块不稳定性大,较痰浊证、血瘀证患者发生心血管事件的风险较高[34]。有学者认为,冠脉临界病变以血脉之变为中心病理环节,痰瘀互结、内生热毒为斑块进展破裂的核心病机,治疗多采用活血解毒法(主要包括连翘、玄参、当归、僵蚕、蝉蜕、姜黄、檀香等),除血中之瘀血痰浊,清内生之热毒。活血解毒法亦可显著提高血清超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)水平,改善斑块内外氧化应激微环境,稳定斑块,延缓冠状动脉粥样硬化的进一步发展[5]。基于瓜蒌薤白半夏汤加陈皮、砂仁、茯苓、厚朴、枳实等组成的冠脉再通膏具有豁痰泄浊、化瘀解毒、息风通络之功,可改善冠脉临界病变痰瘀互阻证患者中医证候及心绞痛症状,改善患者生活质量,防止冠脉狭窄加重[35]。

3.2.3 益气活血法《素问·阴阳应象大论》云:“年四十,而阴气自半也,起居衰矣。”故“虚”是疾病发生的始动因素。清代王清任《医林改错》言:“元气既虚,必不能达于血管,血管无气,必停留而瘀。”年老体虚或久病伤正,肾气渐衰,引起心气亏虚或心阳不振,血脉失于阳之温煦、气之鼓动,则气血运行滞涩不畅,发为心痛。

有研究基于“痰瘀相关,痰瘀同治”理论,提出岭南地区冠心病患者以气虚、痰浊、瘀血为稳定性冠心病的主要辨证要素,有些患者兼有两证或三证,当地冠心病患者多见气虚痰浊证[36]。采用益气活血化痰法配伍的参术冠心方(主要包含人参、西洋参、苍术、三七、法夏等)在西药治疗基础上,可有效降低冠脉临界病变气虚痰瘀证患者的总胆固醇和低密度脂蛋白水平,同时有效改善中医证候积分和西雅图心绞痛量表评分,提高冠脉临界病变治疗有效率[36]。此外,对于多支冠脉临界病变稳定型心绞痛(气虚血瘀证)的患者,益气活血、通痹止痛的黄芪桂枝五物汤可有效改善中医证候,缓解心绞痛症状,降低硝酸甘油使用量,改善患者生活质量[37]。

3.2.4 温阳活血法心为火脏,主火主阳。张仲景在《金匮要略》中提出胸痹、心痛的病机为“阳微阴弦”,概括总结为上焦阳虚,阴寒内盛,阴乘阳位,痹阻胸阳,不通则痛。阳虚血瘀为冠心病的常见证型,阳虚必有气虚,阳虚为气虚之渐,《千金翼方·养老大例》论曰:“人年五十以上,阳气日衰,损与日至,心力渐退”,年高体弱、久病阳气虚衰或素体心阳不振,心君失于温养,血脉失于温运,则血脉痹阻;再者心阳之虚,其本在肾,肾阳虚衰,则不能振奋心阳。因此,温阳活血法成为冠心病的主要治法之一,在活血化瘀缓解症状基础上,更加温阳益气补虚之药,通补兼施,使心阳充沛鼓动血脉,推动气血运行,方可奏效。益气温阳活血方(组方为人参、黄芪、丹参、红花、郁金、白术、桂枝、葛根、当归)联合阿托伐他汀,可显著降低冠状动脉临界病变患者胆固醇、低密度脂蛋白及三酰甘油及血清炎症因子水平,减少心血管事件发生[38]。研究表明,温阳活血法治疗冠心病的机制可能与抗心肌细胞凋亡、抗心肌纤维化、影响血小板功能、保护血管内皮功能等相关[39]。

3.2.5 补肾活血法肾为先天之本,藏先天之精,内寄元阳,育藏真阴。《景岳全书》云:“心本乎肾”。心阳或心阴都依赖于肾阳的温煦或肾阴的滋养,心血亦依赖于肾精充养。心肾相交,水火既济,保持动态平衡。若年老肾亏,肾虚则心失资助,气血运行失畅,闭塞胸阳,正如《素问·藏气法时论》所载:“肾病者……虚则胸中痛。”因此,冠心病病位在心,根源于肾。研究也表明,肾气虚是冠心病发病的关键证候要素[40]。肾虚血瘀证逐渐成为中老年冠心病患者的常见证型。因此,许多医家临床治疗强调补肾益精与活血化瘀并重,运用补肾活血法取得良好疗效[41-42]。研究表明,补肾活血法可改善冠心病患者临床症状,改善心功能,提高心电图疗效,改善血液流变学指标、降血脂,降低主要不良心血管事件的发生率[43-44]。

4 小结与展望

冠状动脉临界病变是临床干预的关键时期,是冠心病发展的必经阶段,但部分冠脉临界病变相对稳定,患者临床症状大多不明显,不影响患者短期预后,无论是医生还是患者都未对这一阶段产生足够的重视。目前以冠状动脉临界病变为核心的临床研究不多,需要引起关注,加强冠状动脉临界病变的防治至关重要。

目前,冠状动脉临界病变的研究虽取得了一定进展,但其诊断评估和治疗方面仍存在一定的局限性。第一,缺乏相关的中西医治疗指南以指导冠状动脉临界病变的诊断与治疗,缺少合适的治疗方案。冠状动脉临界病变的发展与转归最常见的情况有:易损斑块突然破裂转变为急性冠脉综合征;斑块继续积累,冠状动脉狭窄程度加重至完全闭塞;通过药物治疗和改善生活方式延缓甚至逆转斑块的发展。临床中仅从解剖或功能方面进行单一诊断评估存在一定偏颇,无法完全定义病变部位、斑块不稳定性及生理储备功能,联合多种不同检测手段的评估方法对临床决策具有重要意义,但在一定程度上会增加患者医疗成本及风险。第二,多数临床研究方法学质量不高,缺乏良好的试验设计,仍存在许多问题,如需进一步明确诊断与评估标准,疗效评价指标不统一,结局指标设置较为杂乱,用药治疗周期长短不一等,仍需设计严格的高质量临床试验来评价其有效性和安全性。第三,中西医结合治疗虽然能有效改善冠脉临界病变患者的临床症状,但其作用机制仍然不明确,相应的疾病模型难以构建,导致目前基础研究相对匮乏。因此,仍需进一步探索和研究,借鉴前期提出的模块药理学分析框架[45-47],中药复方多种有效成分作用于病变靶部位,建立药物模块与疾病模块的对接,可能从系统层面阐释中药复方干预冠状动脉临界病变的多组分、多靶点、多途径的药理作用机制。