基于“痰夹瘀血”理论探讨乳腺癌相关淋巴水肿因机治疗

蔡丽珍,白瑞娜,张 路,朱雪莹,秦玲利,蔡雅杰

(1.北京中医药大学,北京 100029;2.中国中医科学院西苑医院,北京 100091)

乳腺癌相关淋巴水肿(Breast cancer related lymphedema,BCRL)为乳腺癌术后常见并发症,以肢体水肿增粗、沉重、疼痛等为主要临床表现,严重影响患者的身心健康[1]。本病病机复杂,目前尚无治疗特效药,临床常以综合消肿治疗(Complete decongestive therapy,CDT)引流淋巴液,无法从根本上遏制水肿发生发展。因此,深入研究其病理学机制以寻找更有效的治疗方案是必要的。

近年来,痰瘀被普遍认为是许多慢性疾病的根源,尤其是肿瘤和心脑血管疾病,从痰瘀论治的疗效也得到了普遍的认可[2]。BCRL属中医“水肿”范畴,“虚、毒、瘀、水、痰、热”为其主要病理因素,笔者认为“痰、瘀”作祟贯穿始终,“痰夹瘀血”为其根本病机,积水成饮,饮凝成痰,痰水壅滞,脉道阻塞,气血不行,郁而为瘀,痰瘀互结,胶着难解,使病情加重,缠绵难愈。因此,笔者提出从痰瘀相关理论探讨BCRL的发病机制,以期为BCRL治疗提供新思路。

1 痰瘀理论渊薮

1.1 痰瘀同源,互生互化 《灵枢·邪客》曰:“津液注之于脉,化以为血”。生理上,津血相生,皆源于脾,饮食入胃,经脾运化、吸收、转输后形成萦绕一身之阴精,行于脉外谓之津,行于脉中谓之血。病理上,津血互耗,“夺血者无汗,夺汗者无血”。津血代谢异常会化生相关病理产物。《景岳全书·痰饮》云:“痰即人之津液”,痰源于津,肺脾肾三脏功能失调致三焦通调不利,水津失布,聚而成痰。《杂病源流犀烛·跌仆闪挫》云:“气运乎血,气凝则血凝”,气为血之帅,气机不畅,血行迟缓,郁而成瘀。津血关系密切,由此化生的病理产物必然有所联系。国医大师邓铁涛认为痰瘀相关,痰为瘀之初,瘀为痰之渐[3]。李世懋认为痰瘀互化,痰浊日久阻络导致瘀血,瘀血日久阻络可生痰湿[4]。

1.2 痰夹瘀血,遂成窠囊 痰瘀同病进一步发展可成痰瘀互结。《丹溪心法·痰饮》言:“痰夹瘀血,遂成窠囊”,朱丹溪认为痰、瘀两者属阴,同气相求,易互结为病,日久胶结留聚,盘踞隐匿,深藏于内而生“窠囊”,并极力倡导痰瘀同治。后世医家叶天士将诸多疑难杂病归属络病,首创“久病入络”学说,认为久病入络病机多有痰瘀交互。现代学者对痰瘀学说亦颇多论述,认为痰瘀互结互化贯穿痰瘀致病的病理演变全程,是疾病恶化的重要转机,诸多中医学家亦将慢性病、疑难病归因于此,认为虚痰夹瘀,相互搏结,凝聚不散,成积成瘤,终致窠囊之病[5];任存霞[6]认为痰瘀互结为窠囊是导致多囊卵巢综合征的关键病机,其发病责之于“痰瘀阻滞胞宫冲任”,治疗以化痰、祛瘀、理气为基本原则。

2 BCRL进展的病机特点

2.1 水液壅滞,痰瘀内生 BCRL早期最典型的临床特征是肢体水肿,是因水液运化失常所致。痰乃津液不归正化变生的病理产物。早期金刃外伤、放射治疗损伤局部、肢体络脉,气血津液运行通路受损,水液失运,络脉壅阻,外溢肌表,日久成饮成痰。生理条件下,津液能够正常输布主要依赖肺、脾、肾、三焦的宣发、转输、气化、通调相互作用。乳腺癌术后元气大伤,外加放化疗损伤脾胃,水谷运化失司,气血津液化源不足,五脏失养,肺、脾、肾、三焦气化失宣,水液不布,积水成饮,饮凝成痰。因痰致瘀是病情发展的重要病机特点。痰水壅滞,脉道阻塞,气血运行不畅,郁而为瘀。此外,因气致瘀亦是本病的另一个病机。乳腺癌患者平素多忧思恼怒,内伤情志,肝失疏泄,气机不畅,血行滞涩,瘀血渐生。《医林改错》有云:“瘀血化水,亦发水肿”,瘀血由痰水化生,亦可化生痰水,病理过程历经水病及血,血病及水,日久出现痰、瘀、水互结,胶着难解,久病不愈。水液停聚促生痰瘀的病理过程与BCRL患者血行缓慢、淋巴淤滞导致脂肪沉积及胶原蛋白释放极其相似[7],早期因肿瘤细胞释放大量促凝因子激活凝血系统使血液呈现高凝状态,血流变缓、血液瘀滞,后期淋巴回流受阻,高蛋白组织液积聚,脂肪吸收出现障碍,胶原蛋白释放,累积皮下,生为痰浊。

2.2 痰瘀互结,积聚已成 《医林改错》曰:“结块者,必有形之血也”,痰、瘀皆为有形实邪,是形成积聚的重要病理因素。BCRL由痰瘀作祟,痰瘀性质稠浊黏腻,流动性差,缠绵日久,相互交结,相互转化,痰滞血瘀,血瘀痰凝,交相济恶,阻滞脉络,生积成块。吴以岭认为痰瘀互结有三大病理特点:易滞易瘀、易入难出、易积成癥。痰瘀互结客于络脉,气血运行失畅,易生瘀滞,瘀滞一成,气血不通,更生痰瘀。久病入络,痰瘀交结日久偏居络脉,混窜络道,胶痼难出,缠绵难愈。痰瘀属有形实邪,相挟不散,聚而生积。BCRL因淋巴淤滞导致脂肪吸收受阻、蛋白渗出,日久出现脂肪沉积、间质纤维增生,进而影响组织淋巴液的交换回流,加重淋巴淤滞,使水肿迁延难愈。痰瘀搏结于络,络脉不通,邪气难出,反复积聚,导致组织变硬,变生结块。淋巴水肿组织间液蛋白浓度高,刺激间质中成纤维细胞增殖释放胶原蛋白,但淋巴淤滞使巨噬细胞吞噬功能受阻无法降解胶原蛋白,形成胶原纤维,导致筋膜增厚、组织纤维化、皮肤硬化结块[8]。万冬桂教授认为痰瘀互结、脉络郁阻是BCRL进展的关键病机,瘀血、痰饮蕴积体内,戕伐正气,正虚邪恋,胶着难去,气血津液运行受阻,酿生更多病理产物,形成恶性循环,缠绵难愈而成痼疾,日久组织纤维化变硬出现象皮肿[9]。李雨函等[10]认为痰瘀互结与BCRL脂肪增生、间质纤维化密切相关,主张以辛味药行气活血、通络散结。

2.3 痰瘀不解,毒邪由生 《金匮要略心典》有云:“毒,邪气蕴蓄不解之谓。”指出毒邪是因邪气蕴结不去,蓄积不解而成。BCRL之毒属内生之毒,是气血津液运行失常所生的病理产物痰瘀积聚体内酿生。整个病程皆因痰瘀作祟,络中痰瘀互为因果,互生胶结,沉积血府,内不得散,外不能泄,蕴蓄不解,日久化毒,形成痰、瘀、毒相互搏结的病理状态。《临证指南》言:“百日久恙,血络必伤。”久病机体痰、瘀、毒结聚客络,胶着难解,损伤络脉,络伤津血不布,使痰、瘀、毒再生,循环往复,水肿渐盛甚则急剧加重。痰瘀交阻,络脉闭塞不通,气血津液郁滞于内,久郁化热生火,火、热相兼致病,灼伤脉道,煎熬津液,燔灼气血,蕴化成毒。此外,术后放化疗皆属热毒之邪,伤阴耗气,阴虚生热,炼液成痰成瘀,痰瘀热互结,日久酿毒。《黄帝内经太素》言火毒可致“经脉溃脓”,BCRL之“火毒”非循经遍身之火毒,瘀滞局限于局部络脉损伤之处,故“火毒”亦常局限于此,出现患肢红肿热痛。此过程与现代医学的炎症反应相当,在淋巴水肿的发展中起着重要作用。组织增生、脂肪沉积、皮肤纤维化等加重淋巴循环障碍以致微生物滋长,加之早期淋巴损伤、淋巴淤滞以及血液淤滞会促进炎性细胞在皮肤及皮下组织大量浸润释放细胞因子,两者共同作用促发局部组织炎症反应[7]。

3 从现代生物学角度探讨BCRL与痰瘀的关系

有证据显示[11],乳腺癌患者均有不同程度的凝血、纤溶机制异常,处在微炎症状态,癌细胞分泌的L-凝集素、P-凝集素及黏蛋白可直接诱导血栓形成,而炎性介质会导致免疫细胞快速释放炎性因子激活凝血系统致血行迟缓、凝结成块。多项研究表明[12],淋巴水肿局部组织的巨噬细胞、CD4+T细胞、辅助性T细胞(Th)等数量显著增加,它们与淋巴功能障碍发展密切相关,尤其是CD4+T细胞,其数量消耗可明显减轻组织炎症、脂肪沉积、纤维化等病理改变。进一步研究发现[13],淋巴水肿中缺氧诱导因子(Hypoxia inducible factor,HIF)表达异常,HIF-1α表达增加而HIF-2α表达降低,敲除HIF-2α基因的淋巴损伤小鼠伴有严重的淋巴血管重塑、淋巴芽增生、皮肤增厚等病理特征。另外,在淋巴水肿的动物组织或患者血清中均可观察到脂联素水平升高,脂联素作为激活脂肪细胞的标志物可直接参与脂质代谢过程,促进脂肪沉积[8,14]。研究发现,在小鼠及患者的淋巴组织中均出现转化生长因子(TGF)-β1水平明显升高,大量证据证实,TGF-β1是多器官系统纤维化机制的重要参与者[15],阻断TGF-β1后可减少组织纤维化、改善淋巴功能[16]。

综上所述,血液循环障碍、炎症反应、脂质代谢紊乱、组织纤维化增生均属中医“痰瘀”范畴,它们均可成为佐证痰瘀与BCRL发生发展密切相关的现代生物学证据。

4 基于“痰夹瘀血”论治BCRL

BCRL作为乳腺癌术后常见并发症,目前尚无特效药,国际指南推荐CDT为首选治疗方案,但该治疗对早期淋巴水肿有效,不能从根本治愈,且有效性取决于患者的依从性[17]。因此,寻求更加有效的治疗手段尤为重要。笔者认为BCRL的病理学机制与中医痰瘀致病过程极为相似,治疗亦当围绕“痰瘀”进行分期论治。但痰瘀之成,非一朝一夕,宿邪宜缓攻,以“缓”遣方用药,攻补兼施,时时顾护正气,缓缓图之。

4.1 燥湿祛痰,活血利水 BCRL早期痰瘀始成,尚未胶结,取其“未病先防”思想,当以分消痰饮、瘀血为基本治则。学者[18]认为痰、瘀一体,同源而异质,主张两者同治,以化痰活血为法,方用四君子汤、二陈汤、当归芍药散等配伍加减。侯玉芬认为“脾虚”酿生痰湿是早期淋巴水肿的关键病机,临证治疗多健脾化痰,以黄芪加四君子汤为基础方[19]。唐容川有言:“血病不离乎水,水病不离乎血”,《素问·汤液醪醴论》提出:“去菀陈莝”“洁净府”。有学者[20]在此基础上提出淋巴水肿为水血同病亦当活血、利水并施,常予当归芍药散加减以驱逐水饮、活血祛瘀,推陈出新,令阳气渐行,阴凝自散。此外,吴静远等[21]认为恶性肿瘤水液代谢异常酿生的痰饮、瘀血等病理产物与三焦气化功能密切相关,治疗上重视通补三焦阳气,调畅气道,以消阴翳。笔者认为,水肿早期主要是水液、血液运行迟缓,浊邪初成,痰、瘀未结成块,此期病理特点以“浊”为主,浊邪困脾,脾失健运,治疗应适当配以芳香化浊醒脾之物,如藿香、佩兰、苍术、木香、豆蔻、砂仁之属。

4.2 化痰消瘀,软坚散结 《素问·至真要大论》曰:“结者散之,留者攻之,坚者削之”,痰瘀互结成窠囊当以攻邪为主,痰瘀同治,除瘀消痰。朱丹溪倡导化痰、活血、理气兼施,直捣窠囊之穴,临床以二陈汤、四物汤、四君子汤作为基本方进行加减施治。何梦瑶《医碥》有言:“此为难治,以药不易到也”,指出“窠囊”非一般药物所能达,主张以苍术、芥子等直抵窠囊之所,涤痰逐饮。叶天士认为络为聚血之所,久病“痰瘀混处经络”,非一般草木之药可以获效,主张以虫类药缓攻搜剔,藤类药辛香通络,“追拔沉混气血之邪”。其认为虻虫、水蛭等虫类具有动跃攻冲之性,可深入脉络,攻剔痰瘀痼结,旋转阳动之气;而藤类药“辛散横行入络”,辛香走窜,入络能通,在表能散,透邪外达。吴育宁常以水蛭、虫破血消癥,认为虫药善动走窜,药性峻猛,可入里入络,搜剔疏拔,直捣病邪,有愈顽疾起沉疴之力[22]。现代药理学研究发现[23],化痰、活血类中药可调控细胞因子、生长因子,抑制炎症介质和免疫活性物质产生,改善炎症、血液高凝状态,减轻组织纤维化。同时,有研究证实[24],藤类药中生物碱类、挥发油类、木质素类等化学成分具有抗炎、消肿、改善血液循环的作用。笔者认为,痰瘀互结非一日之成,必久而化之,化痰祛瘀之药多辛散走窜,属峻利之品,长期服用汤药恐先使脾胃大伤而痰瘀未消,宿邪当缓攻,可改丸剂或散剂缓化,攻中求稳求缓,保脾胃运化之能。

4.3 祛邪解毒,涤垢化浊 毒邪传变迅速,致病广而深,若未及时控制,可内攻脏腑,故此时当以祛邪解毒为要,及时遏止毒邪深入脏腑络脉。冯凌云等[25]认为此期患者同时存在痰湿、瘀血、热毒等病理因素,治疗以解毒活血利湿为原则,以四妙勇安汤为底方进行加减配伍。相关药理学研究显示[26],四妙勇安汤能够抑制炎症因子释放,降低血清中TNF-α、纤维蛋白原、D-二聚体及TC水平,具有抗炎、降脂、改善血液、淋巴液循环等作用。笔者认为,“浊”“毒”为本期关键致病因素,治疗应浊、毒同治,解毒、化浊兼施。浊毒侵渗日久,与痰瘀搏结,如油入面,一般清透之法难以祛除,当以芳香化浊之法,辟浊涤垢,徐徐化之,正如《本草便读》中言芳香类药物可“解郁散结,除陈腐,濯垢腻”,常可选用藿香、佩兰、蔻仁等,并可根据兼证进行调整,如热象明显可配芳香清热的金银花、青蒿,湿浊明显可配芳香除湿的苍术、厚朴、草果,血瘀明显可配芳香活血的乳香、没药。

5 小 结

BCRL是临床常见病,目前尚无特效药,故深入探讨其发病机制及寻找新治疗靶点是十分必要的。笔者认为BCRL的发病过程符合痰瘀致病的复杂性与多变性,因此采用中西医互参的办法,通过中医理论与现代医学研究相结合,证明淋巴水肿的发生发展与痰瘀密不可分,并将病程分为“痰瘀内生”“痰瘀互结”“痰瘀化毒”三个阶段,治疗上始终以化痰袪瘀为要,根据分期辨证论治,在相应阶段分别以“燥湿袪痰、活血利水”“化痰消瘀、软坚散结”“祛邪解毒、涤垢化浊”为基本原则。本文基于“痰夹瘀血”理论对其中医病机进行探讨,以期为临床提供新思路,旨在探索更加有效的中医治疗方案。