国际不良反应术语集对建立中医药不良反应术语集的启示*

王春洋，杜雪晨，庄铭，安佳丽，钟梦媛，郑文科

（天津中医药大学循证医学中心，天津 301617）

药品在临床的治疗过程中发挥着积极作用，但有时也会在治疗过程中出现严重的药品不良反应（ADR）从而给患者生命健康带来损害[1]。ADR 是试验药物或者已上市药品安全性评价的重要参考数据，是药物警戒体系建设的基础[2]。从2015 年到2019 年，根据国家药品不良反应监测系统的数据，中国的ADR/药品不良事件（ADE）的总体报告数和严重报告数呈逐年增加的趋势。其中，中成药的ADR/ADE 总体报告数为47.8 万例次[3]。这得益于近年来我国药品警戒体系的逐步完善，同时，这一趋势也反映出中国药品不良反应监测评价工作仍有待进一步提高[4]。临床中ADR/ADE 的有效发现和及时报告依赖于信息的准确采集与高效呈递，而规范的ADR 术语集对于提高报告质量和信息呈递效率具有重要意义[5]。

在国家药物不良反应监测和药物临床试验过程中，受地区文化差异和语言表达习惯的影响，相同类型的ADR/ADE 报告可能出现多种形式的表达，因不良反应术语不规范导致安全性信息难以准确呈递和系统分析的情况也时有发生[6]。随着药品市场的全球化和我国药品不良反应监测评价体系与能力的强化需要，ADR 监测也逐步趋向于国际化[7]，但与此同时跨语种翻译问题在一定程度上影响了药品监测报告中术语信息表达的准确性。因此将ADR/ADE 术语进行标准化整理将有助于上市后药品的相关不良反应监测数据的高效互换与共享，能够在很大程度上保证描述用语的一致性[8]。

由于中国中医药不良反应术语标准化研制工作开始相对较晚，并缺乏相关的指导性标准，当前，中国药品不良反应术语的标准化研究并未有所突破，尤其是中医药领域的安全性评价，至今仍未有统一适用于中药临床试验和上市后药品不良反应监管的中药标准术语编码集[5]。虽然《监管活动医学词典》（MedDRA）术语集已在全球范围内广泛使用，中国药品监管部门也要求自2018 年5 月1 日起全面使用MedDRA 术语编码集[9]，但以西医人体解剖结构分层编码的术语与以中医理论为基础的中医药中的“症状”并不相同，现有术语集并不能完全涵盖具有上千年历史的中医学，无法完全准确地描述中药不良反应[10-11]。为此，从构建特点、层级分布、特色功能等方面对国内外现有的相关不良反应术语集进行了简要梳理，通过整理总结现有术语集的优缺点，为未来建立符合中医药特点的标准化ADR术语集提供参考，促进中药全生命周期安全性评价体系的构建。

1 国际现有不良反应编码术语集

当前，主要应用于国内外的四个不良反应术语集合包括：1） 人用药品技术要求国际协调理事会（ICH）开发的MedDRA；2）乌普萨拉药品不良反应监测中心（UMC）制定的《WHO 不良反应术语集》（WHOART）；3）美国国家癌症研究所（NCI）制定的不良事件通用术语标准（CTCAE）；4）风湿病结局评估工作组（OMERACT）制定的风湿病常见毒性标准。

2.1 《监管活动医学词典》（MedDRA）

2.1.1 词表概括 MedDRA 的研制充分满足了监管报告和药物研发者的信息需求[12]。因此在监管活动中被广泛应用，包括药品不良反应事件个案报告（ICSR）[13]、定期获益风险评估报告[14]、电子通用技术文档（eCTD）[15]等方面。其主要由医学状况（疾病、损伤和障碍/紊乱）、体征和症状类术语所构成[16]。

2.1.2 层级结构 结合人体器官的层次性分类特点，MedDRA 术语集具有固定的5 级纵向层级结构，层级由高到低依次为系统器官分类（SOC）（27 个），高位组语（HLGT）（337 个），高位语（HLT）（1 737 个），首选语（PT）（25 592 个）和低位语（LLT）（85 668 个），结构示意如图1。其中低位语（LLT）构成了本术语集的最低层级，其上一级是首选语（PT），每个LLT 只连接到一个PT，同一概念PT 的不同LLT 表达，有效地识别了不同语言、文化、地区间的原始数据的差异表达，在数据转换中起了重要作用。首选术语（PT）是用于表达某种单一医学概念的特定术语，包括症状、体征、疾病、诊断、适应症、检查、外科和内科手术、病史、社会史或家族史等，其具有一定的详细程度和特异性。高位语（HLT）是一种概括性术语，用于数据检索和表达，并且其特异性并不统一。它们通过解剖学、病理学、生理学、病因学或功能等特征与下一级的首选术语（PT）相关联。高级别组（HLGT）通过与一个或多个下级高级别术语（HLT）对应，基于解剖学、病理学、生理学、病因学或功能等特征进行分类。通过对HLT 的分组归类，使HLGT 的适用范围更宽，更助于术语的检索和表达。系统器官类别（SOC）是多级术语结构中的最高层级，其在不良反应数据检索中具有最广泛的概念，按分类标准可归纳为发病部位、病因学、目的3 种[17]。

图1 Med DRA（25.1 版）术语集结构关系及数目

2.1.3 特色功能 MedDRA 内置分析查询工具（SMQ），主要为识别和检索可能的安全报告提供协助。每个SMQ 是药物安全所关注的一种临床状况，由来源于不同的SOC 首选语PT 组成，概无其他LLT 术语，例如：体征、症状、诊断、综合征、查体发现、实验室和其他生理检查数据等，通过链接安全性数据库，最终与具体病例相对应。这一功能为支持药物安全分析和报告起到了重要作用[18]。结构示意如图2。

图2 SMQ 辅助病例检索结构示意图

2.1.4 局限性/不足 首先MedDRA 术语集的原始语种为英语，在全球范围应用的过程中，不同语种之间的翻译会造成术语信息的部分丢失。其次，MedDRA 术语集的信息量庞大，术语相对较多，用户进行不良反应信息挖掘时，会出现信息分散的情况，导致信息检出的敏感度降低。最后，MedDRA 术语集的普适性较好，但术语集的包容性不足，并未包含特色医学相关术语。

2.2 《WHO 不良反应术语集》（WHO-ART）

2.2.1 词表概括 WHO-ART 为专业的药品不良反应术语集，主要整合编码与药品安全性相关的症状、体征、疾病、定性检验结果等，能对药品治疗过程中出现的不良反应信息进行高精度的编码。应用于新药开发、上市、检测不同阶段[19]。

2.2.2 层级结构 结合人体器官的层次性分类结构特点，WHO-ART 包含了4 个层级术语，分别是系统器官分类（SOC），高位术语（HLT），首选术语（PT）和包含术语（IT）。各层级结构关系如图3。其中系统器官分类（SOC）是主要用于不同目的信息输出的同一个系统器官的首选术语。高位术语（HLT）是一组有关的或具有相似条件的术语，便于信息的检索。首选术语（PT）是主要用于药品不良反应信息输入的常用术语。包含术语（IT）与首选术语密切相关，用于帮助将不良反应报告中的术语正确编码成对应的首选术语[20]。

图3 WHO-ART（2015 版）术语集结构及数目

2.2.3 特色功能 关键/重点术语（Critical terms）：WHO-ART 中，重点术语（Critical terms）是指被标记为“*”的术语，它是不良反应术语的子集，反映了严重的疾病状态，它的首选术语被标识为重点术语，与其相关的其他收录术语也被认为是重点术语[10]。这一功能可为临床医生及早识别严重不良反应提供帮助，如过敏性休克、再生障碍性贫血、多形性红斑等，结构示意图如图4。

图4 WHO-ART 结构示意图

2.2.4 局限性/不足 首先，WHO-ART 术语集主要关注不良反应名称，对病名和病史进行编码时需辅助参考其他术语集，使得该术语集在实际使用中具有一定的局限性。其次，术语集更新较为滞后，未形成完善系统的术语集更新体系。最后，术语集的包容性不足，缺乏特色医学的相关术语。

2.3 《不良事件通用术语标准》（CTCAE）

2.3.1 词表概括 为提高临床医务工作者和研究人员在对癌症的临床治疗或临床试验时所发生不良反应的准确识别和规范报告能力，通过对不良反应事件的定义和（严重性）等级分层，指导临床不良事件的规范化处置和严重性报告，对肿瘤治疗过程中不同器官系统的不良反应标准化定义和严重程度进行分级[21]。

2.3.2 层级结构 CTCAE 按照MedDRA 的初级系统器官（SOC）分类进行分组，目前共有26 个初级系统器官分类。在每个SOC 里，不良事件术语都属于MedDRA 低位语（LLT），目前有790 个单项，不良事件被列出并伴随严重程度（1 级至5 级）作为特定的临床描述。最轻为1 级：轻度；无症状或轻微；仅为临床或诊断所见；无须治疗，最严重为5 级：代表与ADE 相关的死亡。

2.3.3 特色功能 不良反应事件严重性分级：根据系统器官分类，将不良反应事件分级描述其严重程度，从最轻的1 级到最严重的5 级，以便准确记录和报告药物不良反应。结构示意图如图5。

2.3.4 局限性/不足 CTCAE 术语集的更新速度较慢，该术语集的原始术语为英语，仅有有限数量的语言版本，且中文版未对不良反应的严重程度进行详细说明，只对各个系统和器官可能出现的不良反应进行了简单的翻译[22]。

2.4 《风湿病常见毒性标准》（RCTC）

2.4.1 词表概括 RCTC 为提高临床试验不良事件评估和报告的一致性，促进研究人员、监管机构和从业人员区分风湿性疾病个体化和联合治疗的安全性概况的能力，明确了不良反应严重等级，有利于不良事件数据的管理。对风湿病治疗过程中不良反应事件的严重程度分级，指导临床治疗[23]。

2.4.2 层级结构 RCTC 按照MedDRA 初级系统器官分类进行分组，通过对药物不良反应事件发生的频率和持续时间，以及事件的严重程度，包括对患者日常生活活动影响，对不良反应严重程度进行分级（4 个等级，轻、中、重、危及生命），指导临床医生及时应对，结构示意图如图6。最轻为1 级轻度：无症状或短暂的（＜1 周），患者生活方式没有改变，没有药物治疗或非处方药治疗。最重为4 级危及生命：严重残疾，特别是永久性残疾；住院时间＞24h；永久研究停药。

图6 RCTC 术语结构示意图

2.4.3 特色功能 ADR/ADE 严重性分级：按照系统器官分类，明确ADR/ADE 的定义，根据严重程度，结构示意图如图6。

2.4.4 局限性/不足 RCTC 术语集更新速度较慢，用户数量较少，因此在实际应用中存在一定的局限性。

2.5 各术语集比较分析与启示 以上国际现有术语集以不良反应术语为基础，呈多层级结构分布，但又各有侧重。WHO-ART 与MedDRA 术语集以人体系统器官分类为依据，将种类繁多的术语标准化。CTCAE 和RCTC 术语集在参照MedDRA 结构基础上，针对专科疾病（如肿瘤、风湿免疫性疾病）临床试验或治疗中所发生的不良反应的标准化分级管理与上报。相比较单纯的术语标准化，增加了严重评级，但应用范围不如WHO-ART 与MedDRA术语集。WHO-ART 术语集已于2015 年停止更新，MedDRA 术语集目前已经覆盖126 个国家，订阅机构达6400 家，14 种语言版本，在世界范围内普遍使用[5，16]，详细对比见表1。

中国现用的MedDRA 术语集从解剖、生理、病理等角度设立层级结构，将数量庞大的不良反应术语系统地分类归纳，但中医辨证是以中医基本原理为依据，从人体病变的虚实、阴阳表里、气血津液三方面进行论述；病机、病位与邪正盛衰的全面总结[24]。有研究[25-26]通过对《中医药学名词》[27]中诊法部分提到的中医症状学名词与MedDRA 进行差异性研究，将中医名词按类似MedDRA 的层级结构构建，这对研制中医药ADR 编码术语具有一定的探索意义。这与现代医学有着本质的区别，中医整体观念和辨证论治的特点将疼痛按照不同部位与性质的分类表达，而西医却没有相关疼痛概念的分类。因此，中医药ADR 编码术语集的层级结构并不能完全照搬MedDRA 术语集，而是要在国际现有ADR 术语集建设经验的基础上，结合中医药自身特点，扬长避短，构建符合我国临床实际需要的中医药ADR 术语集。

3 中医药不良反应术语标准化的探讨

3.1 中医药ADR 术语集构建概述 数据显示2020 年全国药品不良反应监测网络收到药品ADR/ADE 报告83.0 万份，其中中成药占11.9%，2020 年中药ADR/ADE 报告数量与2019 年相比呈上升趋势[12]，使中药在安全性问题方面受到广泛关注。因此，对中药安全性进行系统研究已成为创新驱动中医药高质量发展中的重要一步[28-29]，规范中药ADR术语的编码无疑是进行相关研究的一个重要基础[25]。

中医药ADR 术语集是对以中医基础理论为指导的中医学在临床实践中发生不良事件或不良反应症状整理的标准术语集合。新构建的中医药ADR术语集区别于现有的以人体解剖结构为分层依据的国际ADR 术语集，其症状术语有着特定的内涵与外延。症状标准化是中医学现代发展内涵中的重要组成部分[30]，规范的中医药ADR 术语将更准确、科学地从中医理论角度阐释中医药治疗过程中出现的ADR/ADE 症状的内涵。被呈递的ADR/ADE 信息准确与否将直接影响到药物警戒重要内涵中的信号收集，进而最终影响到对药品的安全性评价[31]。

3.2 中医药ADR 术语集层级结构 内科疾病病种多，范围广，中医内科病症的命名原则主要是以病因、病机、病理产物、病位、主症、体征为依据[32]。中医药ADR 术语集可借鉴国家统编的《中医内科学》教材的分类方法，确定中医领域知识节点以及节点之间的关系，以五脏为纲，将病症按照脏腑归属进行分类[23]，从脏腑、经络、阴阳、气血方面进行分类，五级分层结构分别为中医SOC、HLGT、HLT、PT、LLT。SOC 作为最高级，以脏腑、气血、筋脉为分类依据，并与多个下一级HLGT 相连。HLGT 以主症、病理产物为分类依据，并与多个下一级HLT 相连。HLT 以中医证型、病因、病机为分类依据，并与多个下一级PT 相连。PT 以症候为分类依据，并与多个下一级LLT 相连。LLT 作为最原始的症候术语，需不断地标化与更新。具体分层结构如图7（以SOC 中医脾胃系为例）。利用TRADOS 软件的核心组件SDL MultiTerm 进行术语库的导入与构建，通过SDL MultiTerm 术语库管理功能，实现中医药ADR 术语集规范术语的导入、调取和后续更新管理。SDL MultiTerm 术语管理界面示意图如图8。

图7 中医药ADR 术语集编码分层结构示例

3.3 中医药ADR 术语集研制路径 1）确定术语研究范围：收集现已发表的中医药文献病例报道或中药新药研发临床试验数据，并结合世卫组织发布的《世卫组织西太平洋区域传统医学国际标准术语》[24]等国际公认的中医药术语和临床医生、患者的问卷访谈等作为原始术语补充来源。2）成立研究指导组和课题组，包括MedDRA 维护组织MSSO 及国家ADR 监测中心工作人员、医学术语专家（包括中医和西医）、中医临床各科具有丰富临床工作经验（例如5 年以上）的临床医生、接受过中医药治疗的临床患者等各方利益代表。3）根据中医术语本身的特征，将其分为脏腑、气血、津液、经络等几个方面进行分类。4）中医学ADR 编码术语制定后，在使用过程中，不断对术语集进行维护与更新。

3.4 中医药ADR 术语集未来发展 在未来，随着信息技术与中医学科的融合发展，中医药ADR 术语集可通过构建共享服务平台的形式不断完善与更新，将患者个人和医疗机构作为ADR 症状收集来源，通过与现有术语库关键词的自动匹配与人工规范化处理相结合的方式对术语集内容不断更新，不断完善的ADR 术语管理平台对科研机构在提升药物安全性研究方面发挥作用，对医药企业来说，有效的安全性监测为提高药品质量和升级产品服务提供了方向；对监管机构来说，共建共享平台的建立为药品安全性监测提供了数据支持。同时，该平台也能为互联网个人电子档案、医院电子病历等需求提供服务，促进全民信息化健康监测，最终形成共建－共享的可循环发展模式，通过用户的检索与浏览和工作组的主动维护来共同实现对中医药ADR 术语集的全周期管理[35]。

4 小结

中医药学是汇聚了中国古代医药科学的智慧和经验，是对中华文明深层次认识和理解的重要体现，也是开启中华文明文化宝库的一把金钥匙。随着中医药国际化战略的快速推进，中医药安全性问题也备受关注，中医药不良反应术语标准化工作势在必行。因此，中药不良反应监测标准化工具和中医药理论的关系必须被正确地认识和处理，以及厘清这两者之间的联系，促进中医药国际化，促进中医近代化发展。

构建中药不良反应监测体系中的术语标准化，首先要掌握现代标准术语和中医理论之间的基本关系，以达到对中药ADR 进行监测和表达的目标；其次，要充分认识到规范技术手段在中药国际化过程中发挥的桥梁作用，使之成为中药国际化的重要载体，从而弥补中药国际化的核心内容，促进中医药在国际上的地位；最后，要建立中医药标准化技术工具和现代化医疗技术工作之间的内在关系，使中医药认识的广泛性得到提高[36]。因此，中药不良反应监测体系中的术语标准化并非单纯的技术问题。

随着中药不良反应术语集的实际应用，术语集系统内容通过医院、企业、政府、科研单位等共享的形式将不断得到完善。助力政府监管部门形成完善的行业安全性监测规范的同时，逐渐满足我国中医药不良反应术语的特殊性、国际交流和国内医疗卫生信息化的需求。未来，将以问题为导向，在构建的不良反应标准术语集的基础上研究探索安全性监测报告评价的核心要素，为搭建真实世界安全性评价体系打好基础，最终加快分段式监管方式向全生命周期管理模式转变，数字化赋能基层监管工作，加快推进“十四五”期间药品安全治理体系和治理能力现代化。