国家药品监督管理局批准创新药舒沃替尼片上市

贺飞，肿瘤临床药师，副主任药师，2005年毕业于北京大学医学部。就职于国家癌症中心/国家肿瘤临床医学研究中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院。

2023年6月8日，国家药品监督管理局（NMPA）附条件批准舒沃替尼片（商品名：舒沃哲）上市。舒沃替尼片属于国家1类创新药，适用于既往经含铂化疗治疗时或治疗后出现疾病进展，或不耐受含铂化疗，并且经检测确认存在表皮生长因子受体（EGFR）20号外显子插入（ex20ins）突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的成人患者。

舒沃替尼是一种全新的EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKIs），其针对的靶点与现有药物并不相同。既往的EGFR TKIs类药物主要针对常见的EGFR突变，如19号外显子缺失（19-Del）和21号外显子L858R点突变（21-L858R），不断取得突破，已经从第一代发展到了第三代。2004年，EGFR ex20ins突变首次在NSCLC中被提及，恶性程度更高，但近20年的临床治疗手段主要依赖化疗且疗效并不尽人意，而现有靶向治疗和免疫治疗的疗效则更加有限。舒沃替尼的上市，为EGFR ex20ins突变的局部晚期或转移性NSCLC成人患者提供了新的治疗选择。

一、EGFR ex20ins突变型NSCLC及治疗现状

随着新的驱动基因的发现以及靶向药物的飞速发展，NSCLC的诊疗已经进入了精准化时代。EGFR是NSCLC最常见的驱动基因突变类型，其在亚洲患者中发生的概率尤其高，约为30%～50%。同时，基因检测技术的迭代使罕见突变的检出率也进一步增高。

ex20ins突变是EGFR突变的亚型之一，是继19-Del和21-L858R两大常见突变之外的第三大突变。统计肺癌患者，EGFR ex20ins突变在腺癌、女性、从不吸烟和亚洲患者中更常见，约占EGFR突變型NSCLC的4%～12%，占所有NSCLC的1.8%～3%。EGFR ex20ins突变的空间构型特殊，异质性强，迄今为止，已报道了超过100种EGFR ex20ins突变亚型。在我国，已知的ex20ins突变亚型约85种。根据插入突变的不同位置，EGFR ex20ins突变主要分为“C-螺旋插入”（约10%）、“近环端插入”和“远环端插入”（两者之和约90%）。

NSCLC伴EGFR ex20ins突变型患者生存预后差，且缺乏安全有效的靶向治疗药物，晚期患者的中位总生存期（OS）仅为16.2～20个月，远低于EGFR敏感突变型患者。针对EGFR ex20ins突变，既往第一至第三代EGFR-TKIs的临床疗效都不理想。第一代EGFR-TKIs达到的无进展生存期（PFS）时间仅为2～2.9个月。第三代EGFR-TKIs奥希替尼是常见EGFR敏感突变型NSCLC患者首选的一线治疗药。研究显示，我国患者口服奥希替尼的客观缓解率（ORR）仅为6.5%～28%，PFS时间约为6.8个月。同为第三代EGFR-TKIs的伏美替尼，在高剂量应用时初步展现了抗肿瘤活性和良好的耐受性，但样本量小，临床疗效和安全性有待进一步验证。

目前，NSCLC伴EGFR ex20ins突变型患者的标准治疗方案仍以化疗为主。接受一线化疗患者的ORR为18.2%～25.7%，PFS为5.6～7.6个月。近年来，免疫治疗在肺癌领域取得了突破性进展；然而，其对于晚期NSCLC伴EGFR ex20ins突变型患者的临床疗效并不理想。化疗联合免疫治疗确实可以提高患者的ORR，但并未延长PFS，而免疫单药治疗的PFS也仅为2.3～3.1个月。

其实，国内外已有针对EGFR ex20ins突变的新药获批上市。2021年5月，EGFR/MET双特异性抗体Amivantamab获得FDA的加速批准上市，其ORR为40%，并未突破“50%”。2023年，莫博赛替尼在中国获得加速批准上市，其ORR为35%。在安全性方面，约40%的患者经历了≥3级治疗相关不良事件（TEAE），21%的患者经历了≥3级腹泻，需要减量甚至停药。因此，NSCLC伴EGFR ex20ins突变的治疗仍有改善的空间，急需更多有效的治疗药物。

二、舒沃替尼特点及临床疗效

舒沃替尼是一种不可逆的高选择性EGFR-TKI，其治疗的靶点包括EGFR ex20ins突变在内的多个EGFR突变亚型，但对EGFR野生型亲和力低。分子中氨基嘧啶存在苯胺基，使舒沃替尼的结构变得更灵活，可以与不同的ex20ins突变亚型结合。同时，分子中的氨基嘧啶母环决定了舒沃替尼可有效抑制EGFR敏感突变和T790M耐药突变。临床前研究表明，舒沃替尼对多种不同的EGFR ex20ins突变亚型均具有较好的靶向性和抗肿瘤活性，且对ex20ins突变的选择性是野生型的3～10倍。

Ⅰ期研究结果显示，舒沃替尼在人体内的半衰期为50小时，且药物代谢曲线平稳，这些药学特点有利于对靶点的持续抑制，可在人体内发挥较长时间的治疗作用。此次获批上市，主要是基于一项中国注册的单臂、多中心Ⅱ期临床试验（悟空6，WU-KONG 6）。该试验针对含铂化疗进展或不耐受的晚期NSCLC伴EGFR ex20ins患者，共纳入30种突变亚型，患者口服舒沃替尼300 mg，每日1次，连续服药直至疾病进展、出现不能耐受的不良反应或主动要求退出试验。主要研究终点为独立影像评估委员会（IRC）评估的ORR。研究显示，截至2022年10月17日，在接受舒沃替尼治疗且符合分析条件的97例患者中，经IRC确认的ORR达60.8%，意味着超六成患者的肿瘤缩小大于30%，脑转移患者的ORR也接近50%。除此之外，部分接受过EGFR/MET双抗治疗的患者也显示了一定的疗效。在安全性方面，舒沃替尼与传统EGFR TKIs相似，不良反应以腹泻、皮疹为主，整体耐受性好，多数为1-2级轻度不良反应，3级及以上不良反应主要为血肌酸磷酸激酶升高、腹泻和贫血等，但对症管理可以恢复，不影响正常生活。

舒沃替尼从临床试验患者入组开始到获批上市，仅用了不到4年。2020年和2022年，舒沃替尼分别获得中国、美国相关适应证的“突破性疗法资格认定（BTD）”，是肺癌领域首个且唯一获得中国、美国双“突破性疗法认定”的国产创新药。2023年1月，新药上市申请曾获我国CDE优先审评。目前，舒沃替尼的公开零售价（优惠赠药等福利尚不清楚）为150 mg×14片/盒：9040.00元（8000元+税1040元），具体售价信息以实际购买为准。

科学评价一个药物，需要从三个方面入手：逻辑化、量化、实证化。舒沃替尼的上市基于基因检测技术的进步、完美的药物构效关系逻辑以及临床前和临床试验的大量有效数据，但其是否能给更多患者带来获益，尚需要临床的检验，需要更多的证据。