儿童脊髓性肌肉萎缩症的治疗药

白亦彤，首都医科大学附属北京天坛医院药学部药师，曾于门诊药房、病房药房及静脉调配中心轮转，具有5年药学一线工作经验，擅长神经系统疾病用药，对神经系统罕见病具有浓厚兴趣，定期撰写相关科普文章。

2021年12月3日，国家医疗保障局宣布诺西那生钠进入国家医保药品目录，谈判专家张劲妮女士与企业代表谈判视频中的“金句”一度在各大社交媒体播放：“希望企业拿出更有诚意的报价，每一个小群体都不该被放弃”“谈判组对底价的调整空间是0”，以及最后的“确认，成交！”。一场谈判下来，诺西那生钠由每瓶53680元调整至33000元，广大患儿家长喜极而泣，全国人民感动不已。那么，这个曾经“70万元一瓶，7000元一滴”的诺西那生钠究竟是何“神药”呢？

一、诺西那生钠的适应证

诺西那生钠（Nusinersen）于2016年12月23日被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗儿童和成人患者的脊髓性肌肉萎缩症（SMA）。SMA是一种罕见的神经退行性遗传病，好发于婴幼儿人群。

SMA在我国新生儿中的发病率约为1/6000至1/10000，主要是由于编码运动神经元生存蛋白（SMN）1失活变异造成，是一种可导致全长SMN蛋白不足，最终产生肌无力、肌萎缩，甚至累及延髓和呼吸肌的致死性常染色体隐性遗传单基因病。按疾病严重程度，临床上由高至低可分为0型至4型共5种类型，高达70%以上的患者为较严重的1型（无法坐立）和2型（可以坐但不能行走）。在诺西那生钠问世之前，对SMA的主要治疗措施为预防或治疗严重肌无力产生的各种并发症，对主症则无有效治疗手段。当时，80%以上的1型SMA患儿将在1岁内死亡，很少能存活超过2岁，是2岁以下儿童致死性遗传病的头号杀手。

二、诺西那生钠的药理作用和临床疗效

诺西那生钠是一种修饰的反义寡核苷酸。人类的SMN基因有2个结构基本相同的拷贝：SMN1基因和SMN2基因，SMN1基因失活会导致SMA，而由于SMN2基因与SMN1基因序列基本相同，仅在表达时由于缺少7号外显子而导致SMN蛋白略短，从而易降解失活。诺西那生钠可以和SMN2的mRNA前体结合，促进7号外显子编入mRNA中，产生功能类似于SMN1的蛋白，从而可以克服SMA患者的遗传缺陷。简而言之，由于SMN1基因缺陷导致的疾病，诺西那生钠可以促使与其相似的SMN2基因完美代替SMN1基因的功能，从而达到治疗目的。

脊髓性肌萎缩症临床实践指南工作组通过对国内外临床试验和病例报告进行统计分析，肯定了诺西那生钠治疗SMA的疗效，并作出了数项推荐意见：

（1）诺西那生钠鞘内给药治疗至少为1型SMA患儿提高了6个月的生存率，接受诺西那生钠治疗≥6个月的患儿生存率是未接受治疗的1.4倍；此外，一项临床研究比较了诺西那生钠初始计量6 mg和12 mg的安全性和有效性，除证明12 mg剂量组的疗效更佳外，还证明75%的患儿存活时间超过3年，提示诺西那生钠可以大幅改善患儿生存率。

（2）诺西那生钠鞘内给药治疗至少为1型SMA患儿提高了6个月不依赖永久通气存活率，存活率是未接受治疗患儿的1.9倍。

（3）诺西那生钠治疗1型SMA至少6个月后，患儿的运动功能有所改善，2型和3型患儿至少可维持原有运动功能；一项纳入121例SMA患儿的全球多中心临床研究结果表明，相比于未接受药物治疗的对照组，接受诺西那生钠鞘内注射治疗的药物组的运动发展指标明显改善（药物组有效率40%，对照组有效率0%）。

与空白对照组相比，在诺西那生钠治疗期间，严重不良事件及导致治疗中断的不良事件分别降低了25%和60%。

三、诺西那生钠的使用方法

诺西那生钠治疗SMA时采用鞘内注射的方法，负荷剂量共4剂，每剂12 mg，分别于第0日、第14日、第28日、第63日给药，之后每4个月1次，每剂12 mg。肝功能损害者无需调整剂量。

四、诺西那生钠的不良反应和注意事项

诺西那生钠的耐受性好，较少出现药物相关的严重不良反应。最常见的不良反应为下呼吸道感染（包括肺炎、支气管炎等）、肺不张和便秘，临床一般根据患儿具体情况对症治疗；极少出现血小板低于正常值下限和蛋白尿，提示在每剂给药前检查患儿的血小板计数和尿蛋白试验；此外，诺西那生钠可降低患儿的生长速率，对于停药后是否可逆，目前尚不明确。

诺西那生钠注射前需引流与药物体积相同的脑脊液，注射时间1～3分钟；如前4剂负荷剂量漏用，需尽快补用，并按规定间隔天数重新计算给药日期；如维持剂量漏用，需尽快补用，并按每4个月1次继续用药。

五、诺西那生钠的治疗费用

虽然SMA是一种罕见病，但据估算我国仍有3～5万名SMA患者，且以每年1500～2500例的速度增加。诺西那生钠具有满意的临床疗效，且患儿耐受性佳，解决了此前SMA“无药可医”的窘境。

但是，诺西那生钠售价昂贵，在其进入医保前，以53680元/剂计算，数万个家庭将面临第1年超过30万元、后续每年超过20万元的治疗费用。巨大的经济负担导致SMA虽有药可用，但患者家庭无力支付。为此，国家医保局本着“一个都不能少”的理念，没有放弃每一个小群体，再现“灵魂砍价”，以国家力度竭力促成了諾西那生钠进入医保。

诺西那生钠进入医保后，患者自费花费降低至每年10万元左右，为全国SMA患儿及家庭带来了曙光。这充分展现了人民至上、生命至上的执政理念。有这样的国家和政府，何其有幸！

六、SMA的预防

SMA是一种遗传性疾病，治疗手段极其有限且费用昂贵，因此SMA的预防变得尤为重要。经过长期对SMA的研究，目前其遗传模式明确、致病原因清楚，具有可预防的特点。为此，我国实行三级预防的策略：

一级预防措施：对高危人群及一般人群进行携带者筛查，通过干预，避免SMA出生缺陷。

二级预防措施：通过产前诊断，减少SMA患儿出生。

三级预防措施：通过新生儿/儿童期筛查，避免或减轻临床后果。