“药片虽小，注意事项可不少”之氯吡格雷

齐红艳，北京市密云区鼓楼社区卫生服务中心主任药师，执业中、西药师，MTM药师。在中心负责药事质控、药师课堂、用药宣教等。中国中西医结合学会脑心同治专业委员会乡镇专家组成员，北京市社区药事管理委员会委员，密云区药事质控专家组成员。

在2023年7月刊中，我们学习了最常用的抗血小板药物阿司匹林的注意事项，根据后期反馈，很多读者对抗血小板药物如何发挥作用还比较疑惑。所以，在介绍另一种常用抗血小板药物氯吡格雷前，我们先回过头谈一谈抗血小板药物发挥作用的机制。

常用的抗血小板药大体可分为六大类，其中，与血小板激活有关的抗血小板药主要有以下三大类：二磷酸腺苷（ADP）受体阻断药，抑制血小板花生四烯酸（AA）代谢药，血小板膜纤维蛋白原受体（GPⅡb/Ⅲa）抑制剂。

ADP受体阻断药的代表药物为氯吡格雷、替格瑞洛。氯吡格雷通过选择性抑制ADP与其血小板受体的结合及继发于ADP介导的糖蛋白GPⅡb/Ⅲa复合物的活化而抑制血小板聚集；还能通过阻断由释放的ADP引起的血小板活化的扩增，抑制其他激动药诱导的血小板聚集；还可通过不可逆地修饰血小板ADP受体发挥作用，使暴露于氯吡格雷的血小板的寿命受到影响。

抑制血小板AA代谢药又可分为环氧化酶抑制剂和TXA2合成酶抑制剂：前者如阿司匹林，能不可逆地抑制环氧化酶1，从而阻断TXA2合成；后者如奥扎格雷，能选择性地抑制血栓素合成酶，从而抑制TXA2产生和促进前列环素（PGI2）产生，最终抑制血小板聚集和减轻血管痉挛。

血小板膜GPⅡb/Ⅲa抑制剂（如替罗非班）可以阻止纤维蛋白原与糖蛋白Ⅱb/Ⅲa结合，进而阻断血小板的交联及血小板的聚集。

下面言归正传，我们一起看看另一种大名鼎鼎的抗血小板药物—氯吡格雷，它在服用期间都有哪些注意事项呢？

注意一：并非人人都适用

氢氯吡格雷是一种前体药物，不能直接发挥抗血小板作用，需要先经过肝脏代谢，成为含有巯基（-SH）的活性代谢物，才具有抗血小板的作用。氯吡格雷的代谢很大程度上依赖CYP2C19的活性，而CYP2C19具有基因多态性，依据 CYP2C19的不同基因型表现，可分为超快代谢型（EM）、快代谢型（RM）、正常代谢型（NM）、中间代谢型（IM）和慢代谢型（PM）。其中，CYP2C19中间代谢型和慢代谢型患者体内氯吡格雷的活化代谢率下降，服用推荐剂量的氯吡格雷时，活性代谢物的血药浓度减低，抗血小板作用降低，有形成血栓的风险。而中国人群慢代谢型的发生率约为14%。所以，对于高危缺血风险或者预后较差的动脉粥样硬化性心血管疾病患者，可先进行氯吡格雷基因多态性检测—如果是中间代谢型和慢代谢型，可以更换药物为替格瑞洛或普拉格雷。

注意二：服药时间应固定

總的来说，氯吡格雷常用的维持剂量为75 mg，每日1次，口服，早晚均可，不受饮食影响。需要强调的是，虽然早晚服药均可，但服药时间最好固定。

看到“每日1次”的服药频率，可能很多人会认为氯吡格雷的半衰期一定很长。事实上，氯吡格雷的半衰期很短，约为6小时，其中活性代谢产物的半衰期甚至只有差不多半小时—那么，半衰期如此短，为什么可以每日服用1次呢？

这是因为：氯吡格雷活性代谢物的-SH可与ADP受体上的半胱氨酸残基上的-SH形成二硫键，形成的二硫键很牢固，结合过程不可逆。所以，氯吡格雷可以作用于血小板的整个生命周期，而血小板的生命周期约为8～11日，故氯吡格雷每日服用1次即可。如果发生漏服，但尚在常规服药时间12小时之内，应马上补服一次标准剂量，并按照常规服药时间服用下一次剂量；如漏服超过常规服药时间12小时，则在下次常规服药时间服用标准剂量，无需加倍服药。

注意三：相互作用查这里

为更好地认识氯吡格雷与其他药物的相互作用，我们先了解一下其在体内的代谢过程。氯吡格雷主要通过两种途径代谢：一种（约85%）由酯酶介导并水解为无活性的羧酸衍生物，另一种（约15%）由CYP450介导。其中，CYP450以CYP2C19为主，而CYP1A2、CYP2B6和CYP3A4也有参与。

1.药动学相互作用

（1）强效或中效CYP2C19抑制剂，如质子泵抑制剂（PPIs）奥美拉唑、艾司奥美拉唑。氯吡格雷需要在CYP2C19的作用下代谢为活性产物，发挥抗血小板作用，而奥美拉唑、艾司奥美拉唑可以抑制CYP2C19，影响氯吡格雷抗血小板聚集的作用。因此，建议避免合用。

不过，并非所有“拉唑”都应避免与氯吡格雷合用。比如，服用双联抗血小板药物的患者有时需要服用一种PPIs来降低消化道损伤，预防出血及复发出血，此时就可以选择泮托拉唑。泮托拉唑的代谢无需CYP2C19参与，不会与氯吡格雷发生药物间相互作用，可以合用；除此之外，兰索拉唑、雷贝拉唑也可与氯吡格雷合用。

（2）西柚（葡萄柚）汁。不能饮用西柚汁的原因和不能合用奥美拉唑的原因相似：西柚汁所含的呋喃香豆素是CYP3A4抑制剂，会影响氯吡格雷的代谢活化过程，降低其抗血小板聚集作用。

（3）强效CYP2C19诱导剂，如利福平。利福平会导致氯吡格雷代谢产物的药物水平增加，抗血小板作用增强，可能增加出血风险。因此，建议避免合用。

（4）CYP2C8的底物，如降糖药瑞格列奈。在氯吡格雷的第一种代谢途径中，最终代谢物酰基β-葡糖醛酸为CYP2C8强效抑制剂，可以增加主要经CYP2C8清除药物（如瑞格列奈）的体内药量，增强和（或）延长瑞格列奈的降血糖作用，故应避免合用。如不能避免，建议瑞格列奈初始剂量为0.5 mg/次，根据血糖水平调整剂量，日剂量不超过4 mg。

2.药效学相互作用

（1）华法林。合用会导致出血风险增加，可能增加出血强度，最好避免合用；如必须合用，应监测出血风险。

（2）阿司匹林。氯吡格雷会增强阿司匹林对血小板聚集的抑制作用，使出血风险增加，合用时应注意观察。

（3）肝素。氯吡格雷与肝素之间存在药效学相互作用，使出血风险增加，合用时应注意观察。

（4）非甾体抗炎药（NSAIDs）。氯吡格雷与非甾体抗炎药（包括非特异性COX抑制剂和特异性COX-2抑制剂）合用时，应监测出血风险。

（5）選择性5-羟色胺（5-HT）再摄取抑制剂（SSRIs）和5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs），如氟西汀、帕罗西汀。血小板中的5-HT可以促进血小板聚集和收缩血管，SSRIs、SNRIs可抑制血小板对5-HT摄取再利用这一过程，与氯吡格雷联用可加重出血，合用时应监测出血风险。

注意四：术前七日药需停

对于需择期进行手术的患者，如抗血小板治疗非必须，医生通常会建议术前7日停用氯吡格雷。这是因为：氯吡格雷对血小板ADP受体的作用不可逆，暴露于氯吡格雷的血小板在整个生命周期都会受到影响，血小板正常功能的恢复时间同血小板的更新时间一致。

注意五：不良反应应知晓

1.出血风险

服用氯吡格雷容易引起出血，出血的类型多种多样，如呕吐物像咖啡渣、血尿、黑便、红便或柏油样便、牙龈出血、阴道异常出血、无缘无故的瘀伤、流血。日常生活中应小心，避免受伤。建议使用软毛牙刷、电动剃须刀。

对于合用阿司匹林、非甾体抗炎药、肝素、SSRIs和SNRIs或溶栓药物的患者，出现瘀斑和发生出血的风险更高；止血时间也可能延长。如果发生长期的、过多的出血，或出现粪便或尿液中见血的情况，必须立即就诊。

2.过敏反应

氯吡格雷结构中有噻吩并吡啶结构，噻吩并吡啶可能会造成轻度至重度过敏反应，例如皮疹、血管性水肿或血液学不良反应（血小板减少和中性粒细胞减少症）。鉴于噻吩并吡啶之间存在交叉过敏反应的情况，应对服用氯吡格雷患者的过敏史进行评价，重点排查其他含噻吩并吡啶的药物（如普拉格雷、噻氯匹定）。研究显示，既往对一种噻吩并吡啶出现过敏反应和/或血液学不良反应的患者，对另一种噻吩并吡啶出现相同或其他不良反应的风险可能增加。所以，患者在服用氯吡格雷期间，建议监测交叉过敏反应。

3.其他不良反应

氯吡格雷可能导致肌痛、关节痛、关节炎和肌酐水平增加；此外，氯吡格雷含有氢化蓖麻油，可能导致胃部不适和腹泻。

注意六：这些情况禁忌用

1.严重肝损伤

严重肝损伤患者不建议服用氯吡格雷。若患者为轻中度肝肾功能不全，则不必停药，氯吡格雷经肝肾双通道排泄，约50%由尿液排出，约46%由粪便排出，对轻中度肝肾功能不全患者的影响并不大。

2.活动性病理性出血

出现活动性病理性出血（如消化性溃疡或颅内出血）时，停用氯吡格雷。但需要强调的是，常见的轻微出血（指任何无须药物干预或进一步评估的出血，如皮肤擦伤、瘀斑、自愈性的鼻出血和少量的结膜出血等）不是使用氯吡格雷的禁忌，建议继续服药治疗。

3.半乳糖不耐受

氯吡格雷中含有乳糖，半乳糖不耐受、Lapp乳糖酶缺乏症或葡萄糖-半乳糖吸收不良的患者不应使用本品。

此外，对本品活性物质或任何成分过敏者禁用。

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并非人人都适用，

服药时间应固定。

相互作用查这里，

术前七日药需停。

不良反应应知晓，

这些情况禁忌用。

（本系列待续）