同质化富集设计在创伤性脑损伤临床研究中的应用

肖国民

(杭州康柏医院 临床研究中心,浙江 杭州 310024)

创伤性脑损伤(traumatic brain injury,TBI)是世界性公共健康难题,中青年人群死亡和致残的重要原因。近年来,TBI基础和临床研究取得了许多重大进展,对TBI病理机制有了更深入的了解,确定了许多新的潜在治疗靶标。迄今有千余项针对TBI干预治疗的动物实验和临床前研究以及百余项随机对照临床试验,但没有一项干预治疗能有效改善TBI患者长期预后,造成巨大的研究开发资源浪费[1-2]。TBI临床转化极高的失败有许多复杂原因,如TBI病理机制尚不明确、动物模型缺陷及临床前研究不充分等,其中TBI临床转化失败主要在临床试验阶段。目前认为TBI异质性和疗效评价指标缺失等是TBI临床试验失败主要原因之一[2-3]。TBI临床试验超高失败率,迫使研究者高度关注异质性和疗效评价指标缺失对临床研究结果造成严重影响的课题。近年来,富集设计(enrichment design)在临床研究中得到成功应用,显著提高了临床研究效率,减少研究成本,并获得药品监管部门认可[4-7]。本文就富集设计在TBI临床研究中的应用进行初步探讨。

1 富集设计概念

临床研究的金标准——随机对照试验是旨在确定目标人群的平均治疗效果,如果治疗药物对受试者都有相同的效果,那么这是理想的标准临床试验设计,然而由于个体病理生理学的差异以及对药物治疗效果不尽相同,某种特征的人群(亚组人群)从治疗中获益,而其他亚组人群则获益较小甚至不获益,在这种情况下基于标准设计的临床试验就难以得出理想的结果,造成临床试验呈现阴性结果,浪费研发资源。富集设计就是根据患者的某些特征(如人口学、病理学、基因组学和蛋白质组学等)精确定义对试验药物有应答或者敏感的目标人群,以提高临床试验的效率[6-7]。2012年提出富集设计概念,2019年FDA正式颁布富集设计指南[7],我国近期也发布了富集策略与设计指导原则[6]。在临床研究中采用富集设计需要满足3个条件:受试者筛选科学,筛选工具灵敏度和特异度符合一定要求;试验结果可以从病理生理学或药理学等知识获得解释;在临床实践中易于推广,不会因为筛选方法复杂、灵敏度低、成本高使其无法普及。富集设计有五种策略:同质化富集、预后型富集、预测型富集、复合型富集和适应性富集[6]。

近年来富集设计在临床研究中得到了较为广泛的应用,特别是在肿瘤靶向药物临床试验中[8-9]。在中枢神经临床研究中也有成功的例子,如脑出血微创置管tPA血肿溶解研究(MISTIE研究),就是中枢神经系统疾病临床研究应用富集设计策略的成功例子。MISTIE Ⅱ期临床研究亚组分析发现血肿量小于10 mL的患者疗效显著,而大于10 mL的患者疗效不明显。按照标准临床研究设计血肿量较大的患者将继续纳入下一阶段临床研究,使该群患者暴露于无效治疗之中,增加了风险,同时影响最终的有效性分析,造成资源浪费。MISTIE Ⅲ期临床研究采用了适应性富集设计策略,根据中期分析结果,纳入小血肿人群继续研究,而大血肿人群停止试验。临床试验结果证实血肿量小于15 mL患者明显有效,获得一级临床证据[4]。

2 富集设计在TBI临床研究中的应用

由于TBI患者致伤机制,病理类型以及其继发性损伤等临床特征均有较大的差别和变化。异质性导致TBI临床研究基线不一致和不稳定,使临床研究难以获得有效性评价。富集设计在临床研究的成功应用,为解决TBI临床研究中异质性问题提供了新思路。可基于临床前研究数据、药理机制、病理生理、伤情程度、继发性损伤、人口学数据以及新技术手段等,采用同质化富集设计策略,精准定义损伤更均一性,病理类型更稳定,对干预治疗更能获益的富集人群[10]。在TBI临床研究中应用同质化富集设计策略有几点思路可供参考。

第一,同质化富集是根据药理机制和临床前研究数据,受试者对治疗的应答情况和依从性以及其他临床试验的数据等精准选择富集人群,确保不因其他原因影响研究的有效性和完整性[6]。选择病情稳定的受试者是减少异质性最简单实用的方法,可考虑将TBI病理类型作为主要富集选择因素。单纯脑挫裂伤常规CT可以获得精确诊断,临床以非手术治疗为主,排除了严重继发性脑水肿和颅内血肿需要手术干预对研究造成的较大的偏倚。TBI临床研究周期长,一般随访时间为6个月左右,脑挫裂伤患者有较好的依从性,可获得较为一致的研究基线和稳定的研究周期,有助于获得有效性评价。因此,脑挫裂伤可作为TBI临床研究较为理想的富集研究人群。

第二,TBI药物治疗研究有2个方向,急性期阻断继发性脑损伤的神经保护治疗和后期促进神经功能恢复的神经康复治疗[2]。在目前急性期神经保护治疗研究难以取得突破性进展情况下,神经康复治疗越来越受到重视。神经康复治疗临床研究比急性期神经保护治疗更适合富集设计,其均一性和稳定性较好,较易在富集研究人群中获得有效性评价。

第三,分子生物标志物能定量评估TBI损伤程度、预测转归,可用于TBI精准诊断和疗效评价替代指标,但目前尚无一种生物标志物特异性和敏感性达到临床研究所要求的水平[11-13]。泛素C末端水解酶L1(ubiquitin C-teminal hydiolase-L1,UCH-L1)和胶质细胞纤维酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein,GFAP)仅在动物实验中证实有精准诊断价值[14]。生物标志物作为未来临床研究TBI精准诊断、分型和疗效评价替代指标仍需进一步研究,但有良好的应用前景[15]。

第四,近年来,应用新技术新方法对TBI异质性展开了许多研究,并组建了多个大型多中心临床研究联合体[10]。如对临床试验有效性进行比较研究以及研究TBI临床表型特征用于精准诊断[16-17];应用大数据方法、随机算法和数学模型等减少TBI异质性对临床研究的影响[18-19];通过遗传多态性研究发现轻度TBI特异性诊断亚组表型,为未来临床研究精准定义亚组人群[17]。这些研究成果将为未来TBI临床研究同质化富集设计提供强有力的支持和帮助。

3 小结与展望

富集设计理念和方法或可减轻TBI异质性对临床研究有效性评价的严重影响,提高临床研究效率,减少研究成本和Ⅱ类错误。如何在TBI临床研究中采用同质化富集设计需要考虑多方面因素,可将病理类型、神经康复治疗、分子生物标志物及成熟的新技术新方法等因素应用到TBI临床研究设计。同质化富集设计在TBI临床研究应用可能还有诸多问题,如富集工具严重不足、富集设计需要更大的样本量才能保证有效性统计分析效率、富集设计研究成果可能难以在临床推广应用等。在某一具体研究项目是否采用富集设计还需根据实际情况综合考虑。总之,富集设计在未来TBI临床研究有良好的应用前景,有望提高TBI临床研究成功率。