药物相关性食管溃疡10例报道及文献荟萃分析

叶月芳,祝思慧,朱羽琪,来志超,王仲略,吴建良

(1.杭州师范大学 临床医学院,浙江 杭州 311121;2.杭州师范大学附属医院 消化内科,浙江 杭州 310015)

食管溃疡是由不同病因引起的食管各段黏膜层、黏膜下层甚至肌层破坏而形成的坏死性病变。目前食管溃疡的发病率还不明确,国内有报道活体内镜检出率为0.29%～0.68%[1-2],而国外报道良性食管溃疡尸检检出率达3.1%[3],提示该病存在很大的漏诊率。食管溃疡多见于中老年人,男性发病率高,其病因非常复杂,临床症状多样,内镜下表现也各不相同[4]。食管溃疡常见病因包括反流性食管炎、食管异物损伤、食管静脉曲张治疗术后溃疡、食管癌、药物性损伤等[5]。本文回顾性分析我院口服药物所致食管溃疡患者的临床资料、胃镜所见和病理表现,结合文献探讨药物与食管溃疡之间的相关性。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选取2017年12月—2020年12月在杭州师范大学附属医院行胃镜检查发现的食管溃疡病例,共计190例。按溃疡布局分,食管多发溃疡74例,食管单发溃疡116例;按溃疡部位分,食管上段7人,食管中段71人,食管下段106人,食管全段6人。排除标准:①有反流性食管炎、食管狭窄、食管肿瘤、食管裂孔疝、食管憩室、齿状线上方溃疡、异物误食史以及严重疾病或基础疾病较多者;②信息和临床资料不全、数据不完整及失联患者;③在近期3个月内参加临床试验者;④不能按期随访者或不能配合研究者;⑤由其他原因引起的精神障碍。

1.2 文献复习 以“药物”、“食管溃疡”为主题、题名、关键词,检索CNKI、万方医学网、维普中文科技期刊数据库中的药物相关性食管溃疡的病例报道,挑选有明确服药史引起的食管溃疡病例且该病例中的患者既往无上消化道疾病。各数据库检索时间均为建库至2020年12月31日,剔除重复的、信息不全或信息不符合本次研究要求的病例报道。

1.3 数据处理 应用Excel软件进行数据分析,统计构成比用百分数。

2 结果

2.1 临床资料 根据排除标准,研究对象中筛选出与口服药物相关的食管溃疡者10例,占总食管溃疡患者的5.26%,其临床资料见表1。患者因上呼吸道感染、抗过敏、提高免疫力口服保健品、维生素等,服药时间17 d,且既往均无消化道溃疡病史。该10例患者于出现不适症状后26 d行胃镜检查并经病理证实为食管良性溃疡。停用口服药物,给予质子泵抑制剂及黏膜保护剂,治疗24周后复诊,患者临床症状均消失,预后良好。

表1 药物相关性食管溃疡患者病历资料Table 1 Medical records of patients with drug-related esophageal ulcers

2.2 文献检索结果

2.2.1 病例一般资料 国内三大数据库检索到的药物性食管溃疡患者共80例[6-21],男46例、女34例,年龄16～78岁,既往均无消化道溃疡病史。患者因上呼吸道感染、痤疮、泌尿系感染、止痛等病因,口服抗生素、非甾体类抗炎药(nonsteroidal anti-inflammatory drugs,NSAIDs)、激素等,药物以胶囊为主(54例),服药时间2～10 d不等。80例患者于出现不适症状后1～10 d行胃镜检查并经病理检查后作出相应诊断。所有病例中,大多患者于服药后数天感胸骨后疼痛和(或)吞咽困难,以进食、水明显,少数患者有呕血、黑便等症状。入院查体均无异常发现。

2.2.2 胃镜检查结果 食管内溃疡中,单纯食管中段占比最高(58/80,72.5%)。溃疡形状大多规则,呈圆形、椭圆形或条状,面积在0.8 cm×0.6 cm～2.5 cm×1.5 cm,溃疡表浅,边缘规整,周围黏膜充血、水肿,较光滑,表面覆少量白苔;余黏膜光滑,血管纹理清晰、质软、管腔扩张度良好,取病变处进行活检[13]。发生多个溃疡者占多数(45/80,56.25%),单个溃疡者其次(30/80,37.5%),其他(5/80,6.25%)。病理结果显示为不同程度的炎性渗出、少量坏死组织、肉芽组织及鳞状上皮增生,符合食管溃疡[8,12]。

2.2.3 临床处理及预后 治疗上及早停用口服药物,使用质子泵抑制剂;对慢性疾病需要长期服药者,可暂时改用水剂、粉剂或微胶囊形态的药物。黏膜保护剂如思密达口服后覆盖在食管黏膜表面,起抗酸、止痛作用,并促使受损伤黏膜修复。大多数病例在治疗后2～10 d症状消失,治疗后复查胃镜均未出现食管狭窄等后遗症[9]。

3 讨论

药物引起的不良反应是临床监测的指标,查阅本院临床药物中心数据显示,2018—2020年因药物引起的不良事件分别为305例、313例、303例,主要药物有阿莫西林片(5/305、1.6%,1/313、0.3%,0/303)、左氧氟沙星片(5/305、1.6%,2/313、0.6%,4/303、1.3%)、氯雷他定片(3/305、1.0%,3/313、1.0%,1/303、0.3%),主要的不良反应表现为上腹不适、恶心、呕吐、头晕、皮疹、瘙痒。但从本院胃镜检出和文献报道来看,药物相关性食管溃疡不容忽视,对胸骨后痛的患者在排除心肌缺血性疾病外,需详细询问服药史、服药时间和方法、与进食的相关性及发病前情况。

在本研究的药物相关性食管溃疡中,我们发现抗生素、NSAIDs引起的食管溃疡最为多见。其中抗生素引起的占大多数,约60%,NSAIDs引起的约占23.3%,不仅中青年好发,老年人同样好发,而且男、女发生率大致相当,可能跟这些药物的性质和使用的高频率相关。临床上对抗生素的使用相当广泛,甚至在病毒引起的上呼吸道感染中亦被不当使用。抗生素除了可能引起食管溃疡外,菌群失调、抗生素耐药是重要的并发症,因此合理使用抗生素显得尤为重要。NSAIDs品种多,药效广,具有抗炎、抗风湿、止痛、退热和抗凝血等作用,在临床上广泛用于骨关节炎、类风湿性关节炎、冠心病、多种发热和各种疼痛症状的缓解。随着人口寿命的增长,NSAIDs的使用人群在不断增多。

在对患者发生食管溃疡的因素进行分析时,我们发现服药方式和体位密切相关。大多数患者尤其是中青年在发病前有未饮水或饮水较少(<15 mL)口服药物史,且多为睡前或服药后立即卧床,于数小时至数天后出现症状,与服药次数并不相关。溃疡部位绝大多数位于食管中段,且多发较单发多见。以往研究报道[22],片剂溃疡浅且单发,胶囊剂溃疡深且往往多发。抗生素胶囊引起的溃疡在中青年患者中发生较多,因胶囊较大,在食管内停留后提前崩解,加上胶囊内容物的弥散使患者症状严重,只好行胃镜检查。

除了服药方法不当外,原有食管运动障碍或食管狭窄等原因亦可导致药物在食管内通过缓慢。当前的研究发现有以下因素存在时,则易诱发药物性食管溃疡:①服药方式和体位。如果没有食管狭窄等病变,口服药物将会很快通过食管进入胃腔,但实际上并非如此。大多数服药时不用或用少许水送服,且有相当部分服药后即卧床休息,药物一旦牢固地附着于食管壁,饮用大量的水也难以冲走。即使大多数患者食管本身无病变,蠕动正常,如在夜间吞服药物,因为睡眠时唾液分泌、吞咽、蠕动以及酸的清除均减少,以致形成较严重的溃疡。②药片或胶囊沿食管下行不畅。由于药片或胶囊较大,食管蠕动异常或受压,使药物排空延迟,在食管局部停滞时间延长。病变常见于主动脉弓段食管,少数在远端食管,这两个部位生理性蠕动降低,食物通过较缓慢,易引起药物的滞留,而且易发生食管病变。③局部的毒性作用。引起食管损伤的药物本身多具有对黏膜的直接刺激作用,或有酸性腐蚀作用[22-23]。

诊断食管溃疡通常需做内镜检查及内镜活检病理。药物引起的溃疡常常时间短,苔明显,周围黏膜充血且规则,但碰到症状不典型、溃疡长期不愈合引起黏膜不典型增生,则需要反复追踪以排除恶性溃疡。本研究中的病例均为急性起病、良性溃疡的内镜和病理学表现,治疗上首先停药,给予质子泵抑制剂、黏膜保护剂及其他抑酸剂等药物,并辅以流质饮食治疗,4～8周疗程后均治愈。

综上,口服抗生素、非甾体类抗炎药、激素、维生素等药物方法不当可导致食管溃疡,经正规治疗后可完全愈合。为减少药物对食管黏膜的损伤及避免药物相关性食管溃疡的发生,最重要的是合理用药,做好用药前宣教。在服药时需确保充足的饮水量,切忌干吞药物或用饮料送服[9];尽量取立位或坐位,切忌在睡前服药或服药后立即卧床,最好在睡下前半小时以上服用;若在服药时或服药后,感胸骨后烧灼热、疼痛及吞咽困难等症状,应及时就医,以免加重病情耽误最佳治疗时机。