弥散张量成像对帕金森病前驱期的诊断价值

耿磊 王锐 张照婷 许磊 黄海 孙毅 杨伏猛 胡春峰

连云港市第二人民医院（连云港市肿瘤医院）1医学影像科，2神经内科，3检验科（江苏连云港 222000）；4徐州医科大学附属医院医学影像科（江苏徐州 221002）

帕金森病（Parkinson's disease，PD）是一种进展缓慢的神经退行性病，通常表现进行性加重的运动迟缓、肌强直、静止性震颤和姿势步态平衡障碍［1］，在我国发病率逐年增高，以每年10万新发病患者的速度增长，已成为继肿瘤、心脑血管疾病之后危害我国中老年人健康的“第三大杀手”［1］。帕金森病前驱期（prodromal Parkinson's disease，pPD）是指PD早期存在的非运动症状，或轻微运动症状，但还不符合PD临床诊断标准，未来10年内发展为PD风险极高的时期［2］。PD的病理表现为分布全身的黑质多巴胺能神经元变性、丢失，产生一系列的运动和非运动症状［2］。但pPD患者的非多巴胺能系统灰质核团也会有明显的受损，如基底核的胆碱能神经元，蓝斑的去甲肾上腺素能神经元，脑干中缝核的5-羟色胺能神经元等在PD出现运动症状之前有可能明显受损［3］。PD病程发展具有不可逆性，而且现行的药物治疗和手术治疗只能改善症状，但不能使其治愈。因此对pPD患者的早期诊断并及时干预是阻断其发展为PD的关键。国内外针对PD临床期的MR等功能成像研究较多［4-5］。但对于pPD的不同环路的灰质核团发病机制的弥散张量成像（diffusion tensor imaging，DTI）相关研究甚少。笔者通过对pPD病例及对照组病例的DTI各参数进行对比研究，并运用logistic回归模型进行分析，以期发现pPD灰质核团的DTI诊断指标及其诊断效能，为pPD的早期诊断，早期干预治疗提供有价值的参考。

1 资料与方法

1.1 研究对象收集2020年1月至2022年12月连云港市第二人民医院神经内科就诊的pPD患者20例作为病例组（pPD组），同时选取28例健康人群（对照组，HC组）进行对照。其中，pPD组男9例，女11例，年龄（64.8 ± 8.28）岁，病程（5.5 ± 2.40）年。HC组男18例，女10例，年龄（62.1 ± 5.86）岁。所有受试者无MR检查禁忌证。实验前未摄入咖啡、巧克力等刺激性食品，均为右利手，母语为汉语。纳入标准：（1）符合2019年帕金森病前驱期诊断研究标准中国专家共识［2］；（2）经简易智力评价量表（MMSE）评估认知正常。排除标准：（1）神经系统存在器质性病变，如脑外伤、中枢神经系统占位性病变、严重脑血管疾病等；（2）患其他严重性全身性基础疾病；（3）存在MRI检查禁忌证及严重伪影患者。两组人群在年龄、性别、受教育程度等基数资料均差异无统计学意义（P＞0.05）（表1）。本研究经本单位伦理委员会同意（编号：2020030），且所有被检查者均签署知情同意书。

表1 两组一般资料Tab.1 Two groups of general information ±s

表1 两组一般资料Tab.1 Two groups of general information ±s

项目年龄（岁）性别（男/女）受教育程度（年）MMSE［M（P25，P75），分］病程（年）UPDRS III pPD组64.8 ± 8.28 9/11 8.25 ± 4.0 28（28,30）5.5 ± 2.40 8.15 ± 2.81 HC组62.1 ± 5.86 18/10 8.25 ± 3.62 t/χ2值1.265 1.763＜0.001 P值0.215 0.184 1.0

1.2 方法

1.2.1 影像检查采用Siemens3.0T MRI扫描仪，20通道头部线圈。扫描前，嘱咐被检者保持闭眼且眼球相对静止、固定，尽量不思考状态。平扫参数：自旋回波（SE）序列T1WI［重复时间（TR） 200 ms，回波时间（TE） 15 ms］，T2WI （TR 4 300 ms，TE 120 ms），层厚5 mm，间隔1.5 mm。DTI 扫描序列及参数：采用单次激发2D自回旋波平面成像序列，扩散敏感梯度方向25个，扩散敏感系数b=0和1 000 s/mm2。采集参数：重复时间=9 900 ms；回波时间=104 ms；视野FOV：240 × 240 mm；矩阵尺度=256 × 256；层厚=2.0 mm，层间隔=0 mm。扫描后得到30个方向的30幅图像，每个方向扫描2次，加上b值0时的图像共有62幅图。

1.2.2 数据处理DTI数据采用DSIstudio软件（版本2.0，http：//dsi-studio.labsolver.org）进行处理，包括头动及涡流校正，以基底神经节核团DTI基本指标，自动纤维追踪跟踪重建神经纤维束，同时获得各向异性分数（fractional anisotropy，FA）值、平均弥散率（mean diffusivity，MD）值、轴向弥散率（axial diffusivity，AD）和径向弥散率（radial diffusivity，RD）值。

1.3 统计学方法运用SPSS 22.0软件进行统计学处理。符合正态分布的以均数±标准差表示，两组间比较采用独立样本t检验；不符合正态分布的以中位数（四分位数）［M（P25，P75）］表示。性别组间比较采用χ2检验。进行多因素logistic回归分析，筛选对pPD鉴别价值较高的指标，并使用ROC曲线分析比较pPD组与HC组各参数的诊断效能。用Spersman等级相关性分析各参数值MMSE评分的相关性。检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 两组灰质核团DTI参数值组间比较结果pPD组与HC组比较表现为黑质、中缝核、蓝斑核、背外侧背盖核的FA值显著降低（P＜0.05），黑质、中缝核、蓝斑核的MD显著升高（P＜0.05），壳核、丘脑下核、黑质、中缝核、蓝斑核的AD值显著升高（P＜0.05），中缝核的RD值显著升高（P＜0.05）。见表2-5，图1。

图1 两组DTI纤维束3D图比较Fig.1 Comparison of 3D DTI fiber bundles in groups A to B

表2 两组灰质核团DTI参数FA值比较结果Tab.2 Comparison results of FA values of DTI parameters of gray matter nuclei between the two groups ±s

表2 两组灰质核团DTI参数FA值比较结果Tab.2 Comparison results of FA values of DTI parameters of gray matter nuclei between the two groups ±s

项目尾状核壳核苍白球内侧部苍白球外侧部丘脑下核黑质红核中缝核蓝斑核背外侧背盖核pPD组0.41 ± 0.02 0.45 ± 0.03 0.48 ± 0.02 0.46 ± 0.02 0.40 ± 0.03 0.48 ± 0.02 0.46 ± 0.03 0.40 ± 0.02 0.45 ± 0.05 0.46 ± 0.02 HC组0.42 ± 0.03 0.47 ± 0.03 0.50 ± 0.03 0.48 ± 0.03 0.42 ± 0.03 0.50 ± 0.03 0.47 ± 0.03 0.44 ± 0.07 0.49 ± 0.04 0.48 ± 0.04 t值-1.844-1.736-1.855-1.847-1.906-2.504-1.212-2.432-3.413-2.297 P值0.072 0.089 0.066 0.071 0.063 0.016 0.232 0.02 0.001 0.026

表3 两组灰质核团DTI参数MD值比较结果Tab.3 Comparison results of DTI parameter MD values between the two groups ±s，×10-3mm2/s

表3 两组灰质核团DTI参数MD值比较结果Tab.3 Comparison results of DTI parameter MD values between the two groups ±s，×10-3mm2/s

项目尾状核壳核苍白球内侧部苍白球外侧部丘脑下核黑质红核中缝核蓝斑核背外侧背盖核pPD组0.96 ± 0.05 0.85 ± 0.04 0.84 ± 0.04 0.85 ± 0.04 0.93 ± 0.06 0.86 ± 0.07 0.93 ± 0.08 1.07 ± 0.10 0.95 ± 0.17 0.79 ± 0.21 HC组0.93 ± 0.04 0.83 ± 0.04 0.82 ± 0.04 0.82 ± 0.05 0.91 ± 0.04 0.82 ± 0.05 0.91 ± 0.06 0.96 ± 0.21 0.85 ± 0.07 0.81 ± 0.05 t值1.963 1.906 1.939 1.898 1.839 2.541 0.886 2.032 2.444-0.587 P值0.056 0.063 0.059 0.064 0.076 0.016 0.380 0.048 0.022 0.564

表4 两组灰质核团DTI参数AD值比较结果Tab.4 Comparison results of AD values of DTI parameters of gray matter nuclei between the two groups±s，× 10-3mm2/s

表4 两组灰质核团DTI参数AD值比较结果Tab.4 Comparison results of AD values of DTI parameters of gray matter nuclei between the two groups±s，× 10-3mm2/s

项目尾状核壳核苍白球内侧部苍白球外侧部丘脑下核黑质红核中缝核蓝斑核背外侧背盖核pPD组1.37 ± 0.06 1.29 ± 0.04 1.31 ± 0.05 1.29 ± 0.05 1.42 ± 0.09 1.34 ± 0.08 1.39 ± 0.07 1.49 ± 0.10 1.47 ± 0.14 1.19 ± 0.32 HC组1.33 ± 0.06 1.26 ± 0.05 1.28 ± 0.05 1.26 ± 0.04 1.36 ± 0.06 1.29 ± 0.06 1.36 ± 0.06 1.36 ± 0.28 1.32 ± 0.09 1.27 ± 0.06 t值1.891 2.130 1.935 2.006 2.602 2.610 1.703 2.047 4.368-1.128 P值0.065 0.039 0.059 0.051 0.012 0.013 0.095 0.046＜0.001 0.273

表5 两组灰质核团DTI参数RD值比较结果Tab.5 Comparison results of DTI parameter RD values of gray matter nuclei between the two groups±s，× 10-3mm2/s

表5 两组灰质核团DTI参数RD值比较结果Tab.5 Comparison results of DTI parameter RD values of gray matter nuclei between the two groups±s，× 10-3mm2/s

项目尾状核壳核苍白球内侧部苍白球外侧部丘脑下核黑质红核中缝核蓝斑核背外侧背盖核pPD组0.75 ± 0.05 0.63 ± 0.05 0.61 ± 0.04 0.62 ± 0.04 0.68 ± 0.06 0.63 ± 0.06 0.69 ± 0.08 0.84 ± 0.07 0.70 ± 0.21 0.59 ± 0.13 HC组0.73 ± 0.04 0.60 ± 0.04 0.59 ± 0.05 0.60 ± 0.04 0.68 ± 0.03 0.60 ± 0.05 0.69 ± 0.06 0.75 ± 0.16 0.60 ± 0.07 0.59 ± 0.05 t值1.842 1.949 1.261 1.997 0.170 1.880 0.174 2.684 2.033 0.226 P值0.074 0.057 0.214 0.052 0.866 0.069 0.862 0.011 0.054 0.823

2.2 ROC曲线分析各指标的诊断效能单独诊断以蓝斑核AD值为1.34 × 10-3mm2/s时作为诊断pPD与HC的最佳诊断分界点，曲线下面积为0.846，敏感度为80%，特异度75.0%，诊断效能最高。见表6和图2。

图2 不同灰质核团各参数诊断 pPD与HC操作者工作特征曲线Fig 2 Working characteristics of pPD and HC operators diagnosed by different parameters of gray matter nuclei

表6 不同灰质核团参数对 pPD与HC组鉴别诊断效能分析Tab.6 Differential diagnosis of pPD and HC groups by different gray matter mass parameters

2.3 Logistic 回归方程及ROC分析进行联合诊断以HC组与pPD组作为因变量，定义0和1，以黑质FA、中缝核FA、蓝斑核FA、背外侧背盖核FA、黑质MD、中缝核MD、蓝斑MD、壳核AD、丘脑下核AD、黑质AD、中缝核AD、蓝斑核AD、中缝核RD值为自变量进行logistic回归分析（表4）。中缝核FA、蓝斑核AD、中缝核RD值的P值均＜0.05，可作为自变量进入logistic 回归方程模型为：Logistic（P）=-94.550-177.688*中缝核FA值+23.292*蓝斑核AD值+81.648*中缝核RD值。根据偏回归系数可得出：在其他因素不变的情况下，蓝斑核AD、中缝核RD值是独立危险因素，而中缝核FA是保护因素。在logistic 回归方程模型下，最佳阈值为0.63时，诊断pPD的AUC为0.964，鉴别诊断两组的敏感度、特异度分别为：85.0%、100%（P＜0.001），联合诊断效能最高。见表7和图2。

表7 联合诊断pPD多因素logistic回归分析Tab.7 Multivariate logistic regression analysis of combined diagnosis of pPD

2.4 pPD与MMSE评分相关分析蓝斑核FA值与MMSE评分呈正相关（r=0.648，P=0.002），且相关系数最高；蓝斑核MD值与MMSE评分呈负相关（r=-0.479，P=0.033）；蓝斑核AD值与MMSE评分呈负相关（r=-0.457，P=0.043）；蓝斑核RD值与MMSE评分呈负相关（r=-0.507，P=0.023），余灰质核团各DTI参数值与MMSE评分无统计学相关性。见表8和图3。

图3 pPD组与MMSE评分相关性分析Fig.3 Correlation analysis between pPD group and MMSE score

表8 pPD组灰质核团DTI各参数与MMSE量表评分相关性分析Tab.8 Correlation analysis between DTI parameters and MMSE scores in pPD group

3 讨论

pPD出现在PD运动或非运动症状数年至数十年之前，出现临床症状时黑质多巴胺能神经元死亡至少在50%以上，纹状体多巴胺含量减少在80%以上，疾病已进展至中晚期，严重影响患者的生存质量［2］。然而pPD患者的症状并不典型，快速眼动睡眠行为障碍（REM sleep behavior disorder，RBD）被认为pPD的特定前驱状态。脑干（蓝斑、中缝核、背外侧背核）、间脑及杏仁核等结构的损伤均可引起RBD的发生［6-8］。pPD阶段的患者是研究早期疾病的理想阶段，此阶段PD病理生理学机制的研究对于pPD的早期诊断、及时干预、阻断疾病的发展及提高疗效及改善预后极为重要。

弥散张量成像（diffusion tensor imaging，DTI）可无创性显示神经纤维束的走行及完整性，包括纤维束的排列、走形、方向、稀疏、绕行、髓鞘等情况，是目前研究颅内神经纤维微观结构改变的重要手段［9］。FA反映的是水分子在组织内扩散方向和速度的不均匀性，MD反映水分子的整体扩散水平和阻力情况［9］。FA受多种因素影响，包括神经纤维组织结构各种微观损伤和髓鞘形成的完整度［9］，FA值的下降及MD值的升高提示神经纤维束的完整性破坏，AD和RD作为以上两个指标的互补，用于描述水分子沿平行或垂直轴突方向的扩散，AD值的增加反映轴突的损伤；而RD值的增高反映的是髓鞘形成障碍［9］。

蓝斑及中缝核是pPD最早损伤的灰质核团之一，蓝斑去甲肾上腺素能受损可能导致警觉性、认知灵活性下降等；中缝核5-羟色胺能受损可能导致情绪障碍、幻觉、慢性疼痛的发生和产生步态冻结等［10］。多位学者［11-13］研究发现基底节神经、中脑及脑干核团DTI参数有助于PD的早期诊断及病情严重程度的评估。陈婧等［13］对45例PD伴有RBD的患者及25例健康者进行DTI成像研究表明，PD伴有RBD的患者的黑质、蓝斑核及脑桥区域的FA值较健康者减低，上述灰质核团具有一定的诊断敏感性。

本组研究选取pPD研究中热点区域（基底节、中脑及脑干环路）中的相关灰质核团DTI四个参数进行研究，增加了微结构病变的识别率；同时运用DSIstudio软件确定性追踪自动跟踪重建神经纤维束，提高了结果的精确性与可靠性。本组研究中，pPD组与HC组比较表现为黑质、中缝核、蓝斑核FA值显著降低、MD值、AD值显著升高。pPD患者由于多个相关灰质核团神经元选择性变性、缺失，神经胶质增生，神经炎性反映导致神经纤维束结构完整性受到破坏，导致FA值降低；同时患者的核团内纤维束水分子的整体扩散水平和阻力增加，故MD值升高；患者神经纤维束轴突的损伤及髓鞘脱失、形成障碍导致AD值与RD值升高。本研究进一步通过ROC曲线分析发现：不同灰质核团多种DTI参数在诊断pPD均具有一定的准确性，其中以蓝斑核AD值的诊断效能最高（AUC=0.846），提示以蓝斑核AD值为主的不同灰质核团多种DTI参数对pPD具有定量诊断价值。

本研究中pPD组壳核、丘脑下核AD值较HC组升高，pPD由于黑质致密部丢失多巴胺能细胞，使投射到纹状体的细胞减少，过度激活的丘脑底核可能使局部组织神经胶质反应性增生及炎性反应导致神经纤维束轴突的损伤、纤维的致密性降低等有关［14-15］。FARMEN等［16］的病例对照研究发现以RBD为主的pPD患者黑质小胶质细胞激活与壳核多巴胺转运体功能减退显著相关。结合前人［16］研究，笔者认为pPD患者多巴胺能死亡可能与壳核轴突的损伤、神经炎症及其体积的改变有关，而AD值能敏感地反映早期轴突的损伤的程度。但上述核团神经纤维束轴突损伤为主可能尚处于早期阶段，故FA值、RD值、MD值不足以出现明显差异。

本研究多因素logistic回归分析进行联合诊断结果显示，蓝斑核AD、中缝核RD是独立危险因素，而中缝核FA是保护因素，在联合诊断中蓝斑核AD的影响力度有所降低，笔者认为在此模型中，可能由于不同的参数取值水平不同，存在交互作用，导致各个参数与结果的关联程度有所不同。联合诊断效能最高（AUC=0.964），高于单一指标，鉴别诊断两组的敏感度、特异度分别为：85.0%、100%。但单独诊断时黑质FA值、蓝斑FA值敏感度（95%）高于联合诊断，说明黑质FA值、蓝斑FA值检测出pPD的能力较高，可以弥补联合诊断一定的漏诊率，在进行联合诊断时，应作为重点参考的参数。

MMSE能全面、准确、迅速地反映被试智力状态及认知功能缺损程度，为PD等神经退行性病在认知和智能方面有无衰减提供准确的科学依据，是国内外用于评估PD应用较广泛的评分量表，评分越低，认识缺损程度越重［17］。本研究发现pPD组患者的蓝斑核FA值与MMSE评分呈正相关（r=0.648，P=0.002），且相关系数最高，表明蓝斑核FA值在一定程度上可反映pPD患者认知功能损害程度，可作为特征性敏感指标。

本文存在着一定的局限性：样本量较少，存在抽样误差和统计偏倚；没有对pPD患者进行纵向随访，观察分析病理微结构影像学改变。

综上所述，本组研究显示pPD基底节、中脑、脑干多个相关灰质核团的DTI参数值从分子影像学反映出神经纤维束的微观结构的损伤，损伤广泛且程度不同，蓝斑核AD值对pPD具有定量诊断价值，蓝斑核FA值可以作为pPD患者认知功能障碍严重程度的特征性敏感指标，对pPD的诊断存在着鉴别的意义，运用Logistic回归模型下DTI多参数联合诊断可有效提高诊断效能，为pPD的早期诊断，早期干预治疗提供有价值的参考。