重型及危重型新型冠状病毒感染的早期预测因素分析

黄彬 卢凤坤 李小荣 汤展宏 胡军涛

广西医科大学第一附属医院重症医学科（南宁 530021）

新型冠状病毒感染（coronavirus disease 2019，COVID-19）是由新型冠状病毒（SARS-CoV-2）引起的严重呼吸道和全身性疾病。COVID-19使世界各地的医疗保健系统不堪重负［1］。病毒传播不仅因无症状感染的发生，而且还因世界各地医疗保健提供者的广泛检测和个人防护装备（PPE）有限而扩大。COVID-19 是一种复杂的疾病，临床表现范围广泛，从无症状到重度临床病程，这种感染被认为是一种涉及心血管、呼吸系统、胃肠道、神经系统、造血和免疫系统的全身性疾病［2］。经过大流行，疫情得到了缓解与控制，但病毒还没被彻底消灭，在未来，新冠病毒仍会影响我们的健康。重型、危重型COVID-19增加病死率，对重型、危重型的早期预测对减少病死率至关重要。因此，我们收集了重型、危重型COVID-19患者的早期临床数据，以发现他们的早期临床特征，为及早发现和预防重型、危重型COVID-19提供临床参考。

1 资料与方法

1.1 研究对象本研究经广西医科大学第一附属医院伦理委员会批准（审批编号：2023-E603-01）。回顾性选择2022年12月至2023年3月在广西医科大学第一附属医院重症医学科、呼吸与危重症医学科、感染病区住院的COVID-19患者为研究对象，按《新型冠状病毒感染诊疗方案（试行第十版）》［3］分型方法将患者分为COVID-19轻/中型组、重型组、危重型组。纳入标准：（1）年龄＞18岁；（2）诊断为COVID-19。排除标准：（1）数据缺失者；（2）住院不足2 d而自动出院者。

1.2 方法收集患者的一般临床资料，包括年龄、性别、体质量指数（BMI）、入院时的生命体征、吸烟史；既往慢性病史，包括高血压、糖尿病、心脏疾病、脑卒中、肾脏病、呼吸系统疾病、肿瘤病史等；是否合并肺炎、血流感染、是否合并细菌感染、早期抗病毒药的使用、急性生理和慢性健康评分（APACHEⅡ评分）；早期（入院48 h内）相关的实验室指标，包括新冠病毒 N 基因与 ORF1a/b 基因、血常规、肝肾功能、C-反应蛋白（CRP）、降钙素原（PCT）、D-二聚体（DD）、血沉、血脂、白细胞介素-6（IL-6）、淋巴细胞分型等。

1.3 统计学方法数据采用SPSS 26.0进行处理，采用 Kolmogorov-Smirno 法对计量资料进行正态性检验，呈正态分布的计量资料以均数±标准差表示，组间比较采用单因素方差分析，方差齐时两两比较采用LSD-t检验，方差不齐时采用 Tamhane's T2检验；呈非正态分布的计量资料以中位数（四分位数）［M（P25，P75）］表示，两组间比较采用Mann-WhitneyU检验，多组间比较采用非参数Kruskal-WallisH检验。计数资料以例或率表示，采用χ2检验。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基本情况共纳入242例COVID-19患者，包括117例轻/中型患者，55例重型患者，70例危重型患者；男165例，女77例，中位年龄70（59，80）岁。合并糖尿病71例，高血压105例，心脏病70例，脑卒中47例，呼吸系统疾病42例，慢性肾脏病17例，肿瘤29例。出院时死亡31例。

2.2 不同分型COVID-19患者一般资料的比较与轻/中型组相比，危重型组患者的年龄更大、男性占比更高、有糖尿病、心脏病、脑卒中病史率、合并肺炎及血流感染情况更高、APACHEⅡ评分更高、入院时收缩压更高、呼吸频率更快（均P＜0.05）。重型患者的糖尿病、脑卒中、心脏病史率、APACHEⅡ评分更高、入院时呼吸频率及收缩压高于轻/中型患者（均P＜0.05）。三组患者在吸烟史、高血压、呼吸系统疾病史、慢性肾脏病史、肿瘤病史、合并细菌感染、早期抗病毒药的使用、入院时体温、脉搏、舒张压比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）。见表1。

2.3 不同分型COVID-19患者实验室检查指标的比较与轻/中型组相比，危重型组患者的白细胞计数（WBC）、尿素、肌酐、CRP、PCT、DD、IL-6水平显著升高（均P＜0.05），而淋巴细胞计数（LYM）、白蛋白水平显著下降（均P＜0.05）。重型组患者的WBC、尿素水平、CRP、PCT、DD比轻/中型高（均P＜0.05），而白蛋白水平比轻/中型组低（P＜0.05）。尿素和DD在三组间差异均有统计学意义。其他结果，包括ORF1ab基因Ct值、N基因Ct值、血红蛋白（Hb）、血小板（P值校正后）、血脂、CD4/CD8等三组间差异无统计学意义（均P＞0.05）。见表2。

2.4 影响严重程度危险因素的有序logistic回归有序logistic回归分析显示，既往心脏病、脑卒中、早期合并血流感染、入院时WBC、LYM、IL-6水平与COVID-19严重程度相关。有心脏病的患者患更严重COVID-19的概率比无心脏病患者高，有心脏病患者患重型、危重型COVID-19的风险是无心脏病患者的3.253倍。有脑卒中病史的患者发展为重型、危重型COVID-19的风险是无脑卒中患者的5.251倍。有血流感染的患者发展为重型、危重型COVID-19的风险是无血流感染患者的6.920倍。WBC每升高1个单位，发展为更严重COVID-19的概率增加11.1%；IL-6每升高1个单位，发展为更严重COVID-19的概率增加0.3%。

2.5 ROC曲线分析将重型、危重型COVID-19患者合并成一组，以探讨WBC、LYM与IL-6对重型、危重型COVID-19的预测价值。ROC曲线分析显示，WBC、LYM、IL-6及三者联合检测对COVID-19的严重程度均有一定的预测价值（均P＜0.05），WBC、LYM与IL-6三者联合检测预测价值优于单一指标（P＜0.05）。见表4、图1。

图1 各危险因素预测COVID-19严重程度的ROC曲线Fig.1 ROC curve for predicting COVID-19 severity by risk factors

表4 各危险因素对COVID-19严重程度的预测价值Tab.4 Predictive value of each risk factor for COVID-19 severity

3 讨论

COVID-19是一种急性传染病，重型、危重型病情发展迅速，并发症多，临床预后较轻型、中型差［4］，加上疫情传播迅速，可在短时间内出现大量患者，所以，在疾病早期以简单指标快速地识别出可能发展成重型、危重型的患者并积极施加干预，对降低COVID-19的病死率有重要意义。本研究以COVID-19严重程度分组，将患者分为轻/中型、重型、危重型组，收集患者的既往病史及入院早期较为常规的实验室检查，运用有序logistic回归分析COVID-19发展为重型、危重型的独立危险因素，对临床早期识别重型、危重型COVID-19患者有参考价值。

本研究表明，心脏疾病是影响COVID-19严重程度的独立危险因素。先前的研究［5］也表明老年人呼吸道病毒感染与心脏疾病相联，既往有心血管疾病的患者患肺炎时的严重程度更高［6］。据报道，患有心脏疾病的COVID-19患者更容易发展成重症患者［7］，这可能是由于新冠病毒加重原有的心脏疾病导致的［8］。心肌细胞中含有丰富的ACE-2受体［9］，新冠病毒可与细胞中的ACE-2受体结合进入细胞［10］，生理情况下ACE-2受体对细胞有一定的保护作用，当与新冠病毒结合后就失去了一部分心脑血管保护功能，从而导致细胞的损伤［11］。患有心血管疾病的患者其ACE-2受体活性增加，可能导致病情更严重［12］。感染新冠病毒后，有可能会遗留心血管并发症［13］，因此我们应该关注COVID-19患者感染前、感染后的心血管问题。研究发现高血压是COVID-19最常见的原始合并症，占所有住院病例的25.3%［14］，有的研究甚至占到了50.8%［15］，高血压也是COVID-19不良预后的独立危险因素［16］。在本研究中，242例入选患者，有高血压病史者达105例，占到了43.4%。然而，本研究虽然高血压的比例很高，但其并不是影响COVID-19严重程度的因素，这也与一些研究［17-18］的结果相似。

本研究还表明，脑卒中也是影响COVID-19严重程度的独立危险因素。COVID-19的严重程度与脑卒中相关，脑卒中COVID-19患者的病死率高于没有脑卒中的COVID-19患者［19］。病毒可以直接感染神经系统内神经元、神经胶质细胞或内皮细胞导致急性细胞死亡［20］，新冠病毒还可通过入侵血管造成血管炎及内皮功能障碍、使机体处于高凝状态、以及心功能不全的心源性栓塞增加缺血性脑卒中的风险［21］。COVID-19常常会出现血液学检查异常［22］，研究表明，COVID-19的WBC明显升高，升高程度与病情的严重程度呈正相关，而LYM则与病情的严重程度负相关［23-24］。本研究也表明，COVID-19患者入院时较高的WBC以及较低的LYM是发展为重型、危重型的独立危险因素。此外，早期合并血流感染也与COVID-19的严重程度相关，血流感染加重了机体免疫系统的紊乱，影响糖酵解和凝血等过程，从而导致疾病的进展［25］。

COVID-19患者也可能会发生细胞因子风暴，细胞因子风暴是由促炎细胞因子过度和不受控制地释放引起的高炎症性疾病，从而导致疾病进展［26］。IL-6在细胞因子风暴的发生中起重要作用，IL-6水平在急性感染期由于细胞因子风暴也会急剧升高［27］。已经观察到在重症COVID-19患者中IL-6水平升高［28］，IL-6可作为疾病恶化的预测因子［29］。IL-6在COVID-19患者发生急性呼吸窘迫综合征之前升高［30］，IL-6的最高水平可以高度预测COVID-19患者的机械通气需求，也表明IL-6与疾病严重程度相关［31］，IL-6水平也可预测COVID-19患者死亡情况［32］。IL-6的阻断剂显示出对重症COVID-19的治疗潜力［33］，两种特定的治疗方法，即托珠单抗和恢复期血浆疗法（CPT），降低了IL-6的水平并缓解了炎症［34］。本研究表明入院时IL-6水平对预测重型、危重型COVID-19有一定的价值，并且将IL-6与WBC、LYM联合预测效果更好。在这项回顾性单中心研究中，我们的样本量较少，没有获取患者出院后的情况，不能评估这些危险因素对患者的长期预后影响，需要一项更大规模的多中心前瞻性研究来验证结果。此外，我们只描述了每个预测因子与COVID-19严重程度的关联，需要进一步研究这些因素在病理生理学意义上具有保护性或危险性的潜在机制。

综上所述，既往心脏病、脑血管疾病，入院早期合并血流感染，入院时WBC、IL-6水平较高及LYM较低是有助于预测COVID-19严重程度的独立危险因素。WBC、IL-6、LYM三者联合检测对COVID-19发展成重型、危重型有一定的预测价值。我们相信，这些数据提供了既往病史、早期实验室检查来预测COVID-19严重程度的可能性，这将有助于确定治疗和管理方案，改善预后。