冠心病患者经皮冠状动脉介入治疗术后合并焦虑抑郁机制及治疗的研究进展

龙珊 刘兴德，2 李甜甜 邹杨 周海燕

1贵州医科大学附属医院心内科（贵阳 550004）；2贵州中医药大学（贵阳 550004）；3国家老年医学中心（北京 100010）

冠状动脉粥样硬化性心脏病是指冠状动脉管腔狭窄或闭塞，导致心肌缺血缺氧或坏死而引起的心脏病，简称冠心病（coronary heart diease，CHD）。《中国心血管健康与疾病报告2021概要》［1］显示，我国现患CHD人数达1 139万，给社会及国家造成了巨大的经济负担。急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）是冠状动脉急性阻塞导致心肌急性缺血缺氧的病症，严重者发生泵衰竭危及生命，是CHD患者的主要死亡原因。经皮冠状动脉介入治疗术（percutaneous coronary intervention，PCI）可快速解除冠状动脉狭窄，技术成熟、安全性相对较大，已成为临床上治疗AMI的主要手段。尽管PCI能明显降低AMI患者的病死率，但是PCI术后患者发生重大不良心血管事件（MACE）如复发心绞痛、急性心肌梗死、心力衰竭、严重心律失常、甚至死亡的概率依然很高。在PCI成功术后的患者中，排除急性冠状动脉综合征、心力衰竭及瓣膜性心脏病后，仍有高达30%患者存在心绞痛持续发作和（或）劳力性因素诱发心肌缺血的证据。随着生物-心理-社会医学模式的完善及“双心学说”在心血管疾病中的发展，在治疗器质性疾病的同时，更应该重视焦虑抑郁等心理疾病。多项研究证实，CHD患者的焦虑抑郁发病率呈逐年上升趋势，PCI术后患者焦虑抑郁的发病率较术前升高，而焦虑抑郁状态会增加PCI术后患者MAZE风险。焦虑抑郁和CHD互为因果关系，相辅相成，共同促进疾病的发生发展。本文将从流行病学、影响因素、发病机制及治疗几个方面对PCI术后合并焦虑抑郁的最新研究进展进行综述，呼吁临床医师重视患者心理状态，及时发现并进行干预，改善CHD患者在PCI术后患者的预后。

1 焦虑抑郁与PCI的流行病学关系及危害

1.1 PCI术前焦虑抑郁发病率焦虑抑郁已被认为是CHD的危险因素，CHD患者焦虑抑郁的发生率显著高于非CHD患者，流行病学研究［2，4］发现CHD患者发生焦虑的比例为45%～72%，合并抑郁的发生率为14%～47%，而普通人群抑郁发生率则仅为4%～7%。中国CHD患者抑郁的总体患病率为51%，其中3.1%～11.2%的个体患有重度抑郁。抑郁症是导致心血管疾病患病率增加、住院率及病死率增加的重要影响因素。

1.2 PCI术后焦虑抑郁发病率PCI术后患者焦虑的发生率为25%～37%［5］，抑郁症的患病率高达20%～40%。PCI能快速有效地实现血管再通及缺血再灌注，但患者术后需终生服药，给患者的家庭和社会造成了沉重的精神及经济负担。GU等［7］对170例患者于PCI术前1 d及PCI术后进行医院焦虑抑郁量表的问卷调查，发现在PCI术前1 d，34.7%出现焦虑，23.5%患者出现抑郁；而在PCI术后1 d，54.7%患者出现焦虑，44.7%患者出现抑郁，对手术并发症、护理质量、术后心功能下降、手术失败等的担忧导致患者PCI术后焦虑抑郁的患病率明显增加。赖敏华等［8］对PCI术后患者1年期间焦虑抑郁的个体变化进行随访，发现随时间推移，大多数PCI患者的焦虑和抑郁水平保持稳定，1年后76%的患者仍有焦虑症状，高达81%的PCI患者在术后12 个月后仍有抑郁症状。大部分临床医生仅解决患者冠状动脉梗阻的问题，而忽略了患者的情绪障碍问题，但是焦虑抑郁患者往往会存在不健康生活方式、服药依从性差，导致患者预后不佳。KALA等［9］对145例PCI术后患者1年再入院率及其影响因素进行分析，发现CHD患者PCI术后1年的再入院率与患者有无抑郁情绪相关。BORREGAARD等［10］分析焦虑和抑郁症状与PCI后1年死亡率之间的关系发现，抑郁症状会增加1年死亡率的风险。VAN DIJK等［11］在一个10年的随访中发现，抑郁和焦虑分别使PCI后10年死亡风险增加77%和50%。抑郁症患者与非抑郁症患者的5年累积全因死亡率分别为15%和7%，10年分别为36%和20%，提出抑郁症是PCI术后全因死亡率的独立预测因素。LI等［5］通过随访303例PCI患者术后1年MAZE（如新发非致命性心肌梗死、支架再狭窄、心力衰竭、心律失常、死亡等）的发生率，发现焦虑患者发生MAZE的风险是无焦虑患者的3.742倍，抑郁症患者发生MACE的风险是非抑郁症患者的3.087倍，且患有焦虑抑郁症的患者发生MACE的风险是无焦虑抑郁症患者的7.303倍，表明焦虑抑郁是CHD支架植入患者预后不良的预测因子，因此在临床工作中，应该常规对PCI患者进行焦虑抑郁的评估，积极采取措施改善患者的不良情绪，进而改善PCI患者的预后。

2 PCI术后患者焦虑抑郁的影响因素

2.1 性别女性患情绪障碍的可能性比男性高，约为2倍多，YANG等［12］对202例PCI患者术后焦虑抑郁的因素进行分析，发现女性CHD患者PCI术后出现焦虑、抑郁和焦虑伴抑郁的比例高于男性，并且女性患者焦虑抑郁评分显著高于男性。在心肌梗死后1个月的人群中，与男性相比，女性患焦虑症或抑郁症的风险更高。这可能是因为女性感情更细腻，在生理上及心理上相比男性而言更加脆弱。皮质醇、雌二醇和睾酮水平升高会增加抑郁和焦虑症状发生的概率。对于女性，血清17-β雌二醇浓度与抑郁症的严重程度呈负相关，而在60岁以下的成年男性中，高水平雌二醇与抑郁症状增加有关，而在老年男性中则没有差异［13］。睾酮有抗焦虑抑郁作用，性腺功能活动减退会导致睾酮水平降低。性腺功能减退的男性患焦虑症和重度抑郁症的概率比雄激素水平正常的男性明显更高［14］。而睾酮可能通过雄激素受体机制或通过局部芳构化为雌二醇发挥其作用，但目前的人类和动物研究尚未清楚地了解其病因学背后的神经内分泌机制。

2.2 睡眠障碍PCI患者易出现睡眠障碍，对手术失败、手术费用、术后并发症的担忧，对手术后需终生服药的害怕，导致患者夜间难以入睡、睡眠质量差。CHD患者在PCI术后伴有睡眠障碍的患者出现焦虑和抑郁的可能性更大，原因是睡眠不足或睡眠障碍可能导致大脑缺乏规律的休息，使机体神经内分泌发生变化［12］。HPA轴的过度激活是解释焦虑、抑郁和睡眠障碍发生的主要机制，在急性和慢性应激影响下，通过增加促炎细胞因子的数量，刺激HPA轴释放糖皮质激素，与大脑蓝斑中的糖皮质激素受体结合从而促进觉醒［15］。睡眠障碍会扰乱昼夜节律，可能导致自由基和氧化应激标志物增加，如谷胱甘肽过氧化物酶和还原酶，在清晨达到峰值，而脂质过氧化和褪黑激素在晚上达到峰值，夜间不能消除自由基，导致脂质过氧化，激活炎症反应［16］。睡眠不佳会导致情绪障碍，XING等［17］利用了睡眠障碍的大鼠模型，对大鼠进行行为测试、评估情绪障碍，并检测血清和脑脊液皮质酮、时钟基因的表达以及促炎细胞因子的水平，发现睡眠障碍的大鼠更易发生焦虑抑郁行为，其可能机制是睡眠障碍会改变生物钟基因的转录谱，并诱导促炎细胞因子，通过调节多种病理过程导致身体、精神和行为发生变化。

2.3 支架数目及合并基础疾病姬林娟等［18］随访了成功行PCI术且住院期间无焦虑抑郁状况的CHD患者200例，分析患者术后1年焦虑抑郁的影响因素，发现患者手术植入支架数目越多，越容易焦虑，一定程度上来说，支架数目越多，意味着冠状动脉狭窄程度越重，病变血管数目多，治疗费用越高，PCI支架植入的数目也是患者产生心理负担的一个重要原因。PCI术后患者合并高血压、糖尿病等慢性疾病，发生抑郁、焦虑的可能性更大。这可能与患者长期服药，其生活及工作已有不同程度的影响，患者基础疾病多，已有不同程度的躯体症状有关，给家庭及社会造成巨大的经济负担，且慢性病病程长容易并发脑卒中、肾功能损害相关，患者需长期监测体重、血糖、血压、血脂等相关指标，容易出现对健康的担忧及对死亡的恐惧。

2.4 其他影响因素如受教育程度、患者的收入及所获得的社会支持等。教育程度较高的患者收入相对较高，可以去医疗水平高的医院治疗，得到良好的治疗。受教育程度低的患者心血管事件后焦虑和抑郁的患病率较高［19］。这可能是因为大部分教育程度高的患者通过网络了解疾病相关治疗方式，对自己所患疾病有基础的认识，能有相应的心理准备。一个人从社会群体和网络群体所获的支持越多，心理健康状况越好。社会支持包括家庭、学校、社区及朋友、同事等在内的所有能对个体发挥的社会力量。只有当社会支持得到满足时，才能促使个体更好地适应社会。社会支持水平越高，患者能够得到的理解及支持更多，患者发生焦虑、抑郁的可能性越低［20］。

3 发病机制

3.1 遗传机制中国陈伯均教授带领的团队利用转录组芯片的GSVA分析创造性地揭示了动脉粥样硬化和抑郁症之间串扰机制，指出抑郁症可能通过“Lipid and atherosclerosis”通路影响动脉粥样硬化的发生，而动脉粥样硬化则可能通过“Tryptophan metabolism”通路促进抑郁症的发生，且CASP1和MMP9在此双向通路中可能起到主要的调控作用［21］。Apelin（APLN）/apelin receptor（APLNR）信号通路是CHD和焦虑抑郁发生的通路之一，其等位基因与CHD发病风险有明显的关系，APLV/APLNR通路中的遗传多态性可能导致CHD患者出现焦虑和抑郁的潜在风险。WANG等［22］提取了269例CHD患者和184例健康志愿者外周静脉血中的DNA，分析CHD患者和对照组的基因型分布和等位基因频率，发现携带rs9943582C等位基因的CHD患者患抑郁症的风险较高，APLNRrs2282623 T等位基因与CHD患者焦虑风险增加相关，并提出APLN 2rs2235310和APLNRrs2283623多态性与CHD患者精神疾病风险相关。D型人格是一个心理学概念，又称忧伤型人格，调查显示，D型人格为心脑血管病易感性格，更容易出现焦虑、抑郁障碍，且D型人格群体比其他人群的焦虑、抑郁程度更高。有研究表明，D型人格的患病率为20%～50%，在一个10年的随访［23］中，D型人格的PCI患者患抑郁症的风险上升了3.69倍，患焦虑症的风险上升了2.72倍，是一个不可忽视的因素。然而，D型人格作为CHD危险因素之一，其影响CHD发生发展的机制并不十分明确。有学者认为D型人格可作为终生应激原，通过促进下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴和交感-肾上腺髓质（SAM）轴，促进皮质醇等激素释放，影响自主神经功能，促进炎症介质释放、升高血压、损伤血管内皮细胞、影响血糖水平等过程从而导致动脉粥样硬化［24］。

3.2 神经内分泌机制自主神经系统紊乱是诱发冠状动脉痉挛的原因之一，也是神经官能症的机制之一。焦虑、抑郁可激活交感-肾上腺髓质系统，促使机体分泌儿茶酚胺，与心脏β-1受体结合增加心肌收缩力，同时也可与冠状动脉上的α受体结合使冠状动脉收缩从而减少冠状动脉血流，与外周小血管受体结合增加全身血管阻力，使血压升高，增加CHD的发病风险［25］。心率变异性（heart rate variability，HRV）反映了心脏对环境和外部刺激时的自主反应，可量化心脏的迷走神经控制，是心脏自主神经功能的非侵入性标志，并可预测全因死亡率。焦虑症状可能与认知、行为和情感反应异常相关，会降低迷走神经功能，从而导致HRV下降。抑郁症状可能与躯体运动功能缺陷有关，导致HRV指数发生变化［26］。重度抑郁患者的抑郁症状和HRV呈显著负相关，提示HRV可以反映抑郁症状的严重程度，表明HRV不仅是一项客观、定量的生理心理学指标，而且还具备筛查精神症状和疾病的潜力［27］。下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴）使生物体可以适应环境中身体和心理的变化，抑郁症与HPA轴的过度活跃有关。压力等应激因素会导致HPA轴的失衡，导致促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）的分泌，进而促进促肾上腺皮质激素（ACTH）的分泌，导致皮质醇水平升高及皮质醇节律异常［28］。抑郁症与大脑不同区域的功能活动异常和神经元/神经胶质完整性改变有关，神经营养蛋白脑源性神经营养因子（BDNF）可增强神经元的存活并促进中枢神经系统的突触发生，这些效应已在海马、皮质、胆碱能、黑质多巴胺能和血清素能神经元中观察到，重度抑郁症患者的血清BDNF水平低于健康对照者，表明血清BDNF可能是观测抑郁症严重程度和治疗效果的一个标志物［29］。

3.3 炎症机制炎症细胞因子与CHD及焦虑抑郁的发病机制密切相关。焦虑、抑郁情绪作为一种应激因子会促进炎症因子的释放，这些物质会损害血管内皮细胞，进而导致粥样斑块破裂［30］。炎症细胞因子在心理障碍的发生、发展中发挥着至关重要的作用。炎症细胞因子会改变细胞内代谢过程，促进合成炎症反应生物酶（例如锰超氧化物歧化酶、髓过氧化物酶、诱导型一氧化氮合酶）、促炎和抗炎细胞因子以及氧化应激过程，通过犬尿氨酸途径，导致血清素和褪黑激素缺乏，这是抑郁症的主要原因之一［31］。LU等［32］观察到与健康人相比，CHD患者的促炎细胞因子TNF-α、IL-1β、IL-6和IL-17A升高，表明促炎细胞因子在很大程度上参与了动脉粥样硬化的发生及斑块的形成等过程，从而导致了CHD的发生。过度表达的TNF-α、IL-6、IL-17A和急性冠状动脉综合征患者中的严重抑郁及焦虑症状相关，这可能是因为高表达的TNF-α增强了巨噬细胞的活化、极化和内质网应激，从而导致神经细胞凋亡并导致CHD患者的心理障碍，也证实了TNF-α水平升高与CHD患者MAZE发生率升高有关。重症抑郁患者血清髓过氧化物酶浓度明显升高，而血清髓过氧化物酶是体内氧化应激的介质，能降解细胞外基质，损伤血管内皮细胞，促进血栓形成，进一步导致动脉硬化［33］。YANG等［34］认为NOD样受体蛋白家族3（NLRP3）炎性复合物在炎症和免疫机制中发挥重要作用，应激原刺激机体后，激活TLR4/NLRP3信号通路的，会导致促炎细胞因子pro-IL-β和pro-IL-18的成熟，激活NLRP3炎症小体，进而促进小胶质细胞和星形胶质的激活，导致神经炎症，提出NLRP3炎症小体是将心理应激转化为炎症反应的关键分子机制，并指出血清中的NLRP3水平是评估抑郁症严重程度的一个重要生物标志物。此外，尸检研究发现抑郁症患者神经元细胞萎缩、前额皮质中的神经胶质数量减少、背外侧前额叶皮层中的突触数量减少，并且突触标记物的表达减少，使兴奋性谷氨酸神经元和抑制性GABA中间神经元的结构、功能失衡，进而导致皮质和海马区域信号的完整性减退和心理障碍［35］。此外，炎症因子可直接抑制多巴胺及5-羟色胺的产生，而多巴胺、5-羟色胺也可能作为炎症介质，导致神经炎症，进一步介导心理障碍的发生［36］。

3.4 其他机制宋风华等［37］分析3 472例PCI患者平均血小板体积/淋巴细胞比值与PCI术后长期死亡率的关系，发现平均血小板体积/淋巴细胞比值升高是PCI患者心源性死亡及全因死亡的独立危险因素，表明血小板的活化和聚集参与冠状动脉粥样硬化的过程。CHD合并焦虑抑郁患者D二聚体及纤维蛋白水平明显升高，表明焦虑抑郁与凝血激活和纤维蛋白溶解受损有关，这可能导致不良心血管事件增加［38］。PCI术后焦虑抑郁患者同型半胱氨酸水平升高，是支架术后不良心血管事件的独立预测因子之一。同型半胱氨酸导致冠状动脉粥样硬化机制目前尚不清楚，可能对血管内皮有不利影响［39］。也有研究［40］表明同型半胱氨酸浓度与血浆腺苷水平相关，影响冠状循环并促进炎症发生。

4 治疗

4.1 药物治疗选择性5-HT再摄取抑制剂（SSRI）如舍曲林、氟伏沙明、帕罗西汀、西酞普兰，去甲肾上腺素、5-HT再摄取抑制剂（SNRI）如文拉法辛、度洛西汀、米那普仑，5-HT1A受体部分激动剂坦度螺酮、丁螺环酮等药物是抗焦虑抑郁的一线药物，可有效缓解低落心境，但其不良反应多，需要4～6周的持续服药才能出现抑郁症状的改善，而且其对心血管系统远期结局有无获益尚无明确证据。三环类抗抑郁药并不适用于合并心血管疾病的焦虑抑郁患者，可能会有心血管系统毒性作用，如体位性低血压、心动过速、传导阻滞等。目前认为SSRI对心血管系统不良反应较小，安全性较高，可作为首选药物。GHAZIZADEH-HASHEMI等［41］发现十字花科蔬菜萝卜硫素可以有效调节下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴、氧化应激反应和炎症通路，可显著减轻患者的抑郁症状，用于治疗轻中度抑郁症患者，但其远期的疗效和安全性并未得到有效的证实。己酮可可碱通常用于缓解间歇性跛行，是一种非特异性磷酸二酯酶抑制剂。它可以减少血小板聚集，抑制红细胞聚集，防止中性粒细胞活化，降低血浆纤维蛋白原，降低血液黏度，表明己酮可可碱可能具有心脏保护作用［42］。YASREBI等［43］在一项为期6周的试验中研究了口服己酮可可碱治疗接受PCI或冠状动脉旁路移植术CHD患者合并重度抑郁症的疗效中发现，接受己酮可可碱治疗的抑郁症患者抑郁症状明显改善，并推测己酮可可碱可能通过抑制神经炎症和氧化应激、改善脑血流量和增强BDNF的产生缓解抑郁症状。

中医有着“心主神明”及“心主血脉”的说法，由此形成“双心医学”，中药对伴有焦虑抑郁症状的CHD具有令人满意的疗效，且不良反应少，能使心绞痛症状得到有效改善。中药成分槲皮素、山奈酚、木犀草素、β-谷甾醇、葛根素、豆甾醇、异鼠李素、黄芩素、丹参酮Ⅱa、川陈皮素等活性成分功能的主要机制可能涉及抗损伤/细胞凋亡、抗炎、抗氧化、抗纤维化、维持神经递质稳态和调节自噬等［44］。CHEN等［45］对60例PCI术后患者进行了一项为期12周的随机对照研究发现，心可舒可以减轻PCI术后患者的焦虑抑郁症状，治疗组患者血清trappin2和转铁蛋白水平较低，表明心可舒可能是通过抑制促炎细胞因子并刺激抗炎细胞因子的产生发挥抗焦虑抑郁作用。冠心静胶囊可以有效缓解CHD合并抑郁症的症状，提高患者的生活质量，且没有任何明显的副作用，并分析了冠心静胶囊主要通过抗心肌缺血、抗缺氧和抗抑郁来发挥其对心理心脏病的治疗作用［46］。邓芳娟等［47］通过系统药理学方法研究熊皮方治疗CHD患者焦虑抑郁的机制，发现熊皮方可能通过抑制IL-6释放和维持HPA平衡抗焦虑抑郁。疏肝解郁汤可以降低CHD合并抑郁症患者心绞痛发生频率，缓解焦虑和抑郁情绪，通过下调miR-124和炎症介质的表达，通过抑制相关促炎因子或炎症介质的产生而达到焦虑抑郁作用［48］。袁虎等［49］构建心肌梗死伴抑郁的大鼠模型，发现开心散可以激活多种炎症通路、保护心肌细胞的完整性，具有抗抑郁和心脏保护作用。

4.2 非药物治疗心理治疗可有效改善抑郁发作症状，通过改变与抑郁症相关的消极模式或认知，针对性更强，它降低了抑郁和焦虑的严重程度，但不良心血管事件发生率没有显著差异［50］。认知行为疗法（CBT）已被证实是缓解心理困扰最有效方法之一，基于CBT的干预措通过心理教育提高患者对CHD的认知，有助于患者非适应性信念的改变，可以通过认知重建来改变其消极思维模式，通过放松和行为技巧降低交感神经的兴奋性，从而改善情绪，有效减少抑郁、焦虑和压力症状、BMI水平以及改善身心功能［51］。运动疗法可有效缓解CHD患者的焦虑抑郁症状，中等强度（每周60～120 min）可能是改善CHD患者抑郁症状的最佳运动强度［52］。24式太极拳可改善PCI术后的CHD患者的焦虑和抑郁症状，有研究［53-54］证实24式太极拳可上调体内miR-17-92水平，而miR-17-92可促进心肌细胞的增殖、抑制凋亡过程，并可改善心肌的缺血再灌注损伤。八段锦作为一种常见的低强度有氧运动，可舒缓心情，对心血管疾病患者有明显的益处，可改善PCI术后患者的焦虑抑郁情绪，从而减少心血管危险因素的发生［55］。ADITI DEVI等［56］研究发现瑜伽可作为一种单一疗法通过提高血清中BDNF水平从而改善重度抑郁症患者的低落情绪。张健真等［57］在CHD二级预防用药的基础上对PCI术后合并焦虑抑郁的患者进行为期4周的耳针治疗，发现微砭耳针可以有效改善PCI术后伴焦虑状态患者的焦虑情绪、心绞痛发作情况及睡眠质量。此外，神经刺激治疗如电惊厥治疗、反磁刺激治疗、经直接颅脑刺激、迷走神经刺激治疗和深部脑刺激等办法可通过促进大脑额叶皮层的神经发生、减少炎症、调节单胺神经传递系统等机制来减少抑郁症状，但其远期心血管预后尚不完全清楚［58］。

5 小结

综上所述，焦虑抑郁是影响心血管疾病进展的重要危险因素。焦虑抑郁可通过遗传、神经内分泌、炎症反应等机制导致CHD的患病风险增加，而PCI患者心理负担增加使焦虑抑郁的患病率升高，导致患者预后不佳，两者相互影响，互相作用，加重病情。合并焦虑抑郁的PCI患者主要通过药物治疗和非药物治疗改善不良情绪，但是对远期心血管预后有无影响尚不十分清楚。因此，在临床工作中，在迅速解除冠状动脉阻塞的前提下，医务人员应当更加关注PCI术后患者的心理状态，及时发现不良情绪并进行干预，从而改善CHD患者的预后，提高治疗效果。