胃食管反流病诊疗进展

季锋,汪忠镐,2

(1.郑州大学第一附属医院 消化内科,河南 郑州 450052;2.首都医科大学附属宣武医院 血管外科,北京 100053)

胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease,GERD)是由胃内容物反流入食管或以上部位,进入口腔(包括咽部)或肺引起的症状或并发症[1]。GERD在全球患病率较高(2.5%～51.2%)[2]。我国发病率低于欧美国家,但近年来国内也呈现出逐年升高的态势。因反流发生的初始部位以及典型症状是在上消化道,所以一直以来国内医学界认为GERD主要是消化内科的疾病,由GERD导致的咽喉、口腔、鼻腔、鼻窦、中耳、气管、肺、心脑血管、皮肤、血液和免疫系统等部位的症状和体征长久以来在我国并未得到充分的重视。近10年来人们对GERD的关注较多,对其认识也不断加深,更多的GERD相关性疾病被发现和认知,相关概念和诊疗方案均有较大程度的更新,使得国内医学界对GERD的认知有了极大的提升。GERD相关性疾病众多,隐匿性很强,影响面极广,伤害性极大,若其得不到科学合理的控制轻者引起生活质量下降,重者导致严重并发症甚或威胁生命,所以科学诊治GERD十分必要。本文就GERD发病机制、诊断和治疗3个方面进行综述。

1 发病机制

GERD的发病机制涉及消化道内、外,GERD发生源于食管内,部分患者又通过直接侵袭、神经或免疫机制导致食管外组织的损伤[3-5]。消化道内的发病机制包括抗反流屏障结构或功能异常和反流物对食管黏膜损伤,其他因素包括胃排空延迟、心理因素、肥胖症、妊娠和不良饮食生活习惯等。(1)抗反流屏障结构异常反应在食管胃结合部(esophagogastric junction,EGJ)抗反流屏障上,功能异常体现为食管清除能力和食管黏膜对反流物的抵抗力下降。(2)反流物对食管黏膜损伤:多数情况下酸反流是导致GERD出现症状和并发症的主要原因。食管远端异常酸暴露可直接或间接通过炎性介质刺激食管黏膜内的感觉神经纤维末梢引起症状。在某些情况下,特别是在非糜烂性GERD和食管外症状患者中,非酸反流、气体和固体反流也可引起或加重GERD[6],这些研究的发现弥补了内镜或单纯pH监测诊断GERD的不足,亦提示食管外症状发生的可能机制。(3)胃排空延迟使胃内压升高,当胃内压超过食管下括约肌(low esophageal sphincter,LES)压力时即会引起LES开放而出现反流;胃排空延迟时胃容量增加而致胃扩张,会使腹腔食管段缩短,抗反流功能降低导致反流。研究发现20%～40%的GERD患者存在胃排空延迟,近端胃排空延迟的GERD患者餐后酸暴露和24 h酸反流明显增加[7],从而证实了胃排空延迟使近端胃扩张,进一步诱发一过性食管下括约肌松弛(transient lower esophageal sphincter relaxations,TLESR)导致胃食管反流的机制,提示临床治疗GERD时要整体把握食管、胃动力的异常问题,从而提升疗效。(4)心理因素。精神心理疾病可具有某些GERD症状表现,或加重原有GERD症状并导致质子泵抑制剂(proton pump inhibitor,PPI)疗效不佳,形成恶性循环。焦虑、抑郁等情感障碍会导致血清中5-羟色胺减少,导致胃排空减慢而引起胃食管反流[8]。躯体的不适症状容易使GERD患者产生焦虑、抑郁等不良情绪,不良心理因素使患者神经敏感性增加又加重了患者的反流症状,两者互相影响、互为因果,容易导致难治性GERD发生[9]。(5)肥胖症。有研究显示,腹型肥胖与反流性食管炎(reflux esophagitis,RE)存在正相关[10]。有研究发现每增加1个单位的体重指数,胃内压就会升高约10%,食管内膜长时间间歇性暴露于胃食管反流的可能性就会增加[11]。肥胖合并GERD患者可能仅需恢复正常体重即能达到治疗GERD的目的。(6)妊娠是诱发GERD的常见因素,其原因尚未完全明确,可能与妊娠时孕酮和雌激素水平升高有关[12],孕酮为LES松弛介质,而雌激素为启动因子,两者共同作用使得LES压力下降造成GERD。此外,子宫增大引起腹内压升高、胃排空延迟等也是GERD的诱发因素[13]。既然妊娠期GERD发生无法避免,但需重点关注如何减少孕期GERD发生的次数和程度,以提高孕妇的生活质量,减少GERD并发症的发生。(7)不良饮食生活习惯。食物是刺激胃酸分泌的主要因素,GERD是酸相关疾病,进食有可能加重GERD症状。油腻食物是通过刺激十二指肠延缓胃排空而引起胃食管反流的诱发因素[14]。饱餐是较为公认的GERD危险因素,进食过多使胃内压升高引起GERD[15]。针对日本男性GERD的研究结果显示,吸烟是GERD的危险因素,吸烟者的GERD患病率是非吸烟者的1.35倍[16]。推测尼古丁可致LES压力下降,咳嗽时腹压增高致反流次数增多均可引起反流加重。GERD食管外症状产生的可能机制包括反流物对与消化道相通器官(口、鼻、咽喉、气管、肺,或经咽鼓管影响中耳)的直接侵袭作用,或通过神经反射或免疫介导使食管外器官间接受累。国内外相关的研究均较少,以何机制为主目前还无令人信服的一致性证据进行支撑。

2 诊断

(1)依据症状及相关量表诊断。对咽喉反流的评估[17]临床上多采用反流症状指数量表(reflux symptom index,RSI)和反流体征评分表(reflux finding score,RFS),RSI>13分为阳性;RFS根据喉镜下改变评分,将RFS≥7分判定为异常。两种量表简便易行,RSI和RFS均可提供初步诊断的依据,对于评估病情和判断疗效也是一种有效的工具。GERD问卷调查表是评估GERD最方便有效的工具,能帮助患者进行病情的自我评估和管理[18]。依照症状诊断GERD的敏感性和特异性均不高,回顾性研究提示烧心症状有异质性[19]。因此,建立在症状基础上的GERD问卷量表不被推荐作为独立或准确诊断GERD的工具,但是可以作为拟诊工具。(2)胃镜是GERD的最基本检查手段之一,对疾病严重程度、抗反流屏障功能、患者预后和制定治疗方案及其他病因评估有重要的价值。多推荐用于症状加重、PPI治疗效果不佳、吞咽困难和有GERD并发症(如RE、食管炎性狭窄、Barrett食管和肿瘤等)风险的患者。胃镜发现RE、Barrett食管和食管炎性狭窄即可确诊为GERD。胃黏膜异位与GERD的相关性目前仍存在争议,有研究认为前者为先天发育异常[20],也有持不同观点者认为其为后天因素损伤导致,非条件多因素logistic回归分析显示,饮酒、合并Barrett食管或RE均为胃黏膜异位的独立危险因素[21],Barrett食管和胃黏膜异位抑或是同一病理改变在食管不同位置的展现。胃食管阀瓣(gastroesophageal flap valve,GEFV)是位于EGJ的具有抗反流屏障功能的结构,可用于评价贲门的松弛形态以及合并食管裂孔疝(hiatus hernia,HH)的情况,标准胃镜下其可分为Ⅰ～Ⅳ级[22-23],该分级预测GERD状态简单、有效。有研究发现异常GEFV与酸暴露时间百分比有关,分级越高酸暴露时间越长[22]。GEFV的提出增加了内镜医生镜下评估GERD存在与否及严重程度的一个手段。(3)上消化道造影不能作为诊断GERD的直接证据[24],但其可发现食管炎性狭窄并确定狭窄范围和程度,亦可发现HH、胃下垂、十二指肠淤积等疾病,同时可明确HH的类型和大小,所以对于特殊的GERD群体其仍有较大的临床应用价值。(4)高分辨率食管压力测定(high resolution manometry,HRM)有助于了解EGJ的解剖生理功能,食管上下括约肌的压力、收缩、舒张情况,食管蠕动波压力变化和持续时间,还可协助pH电极定位[25]。GERD患者HRM检查常表现为EGJ屏障功能异常和食管清除能力下降。EGJ屏障功能异常包括TLESR、LES闭合不良、解剖异常(如HH)。EGJ屏障功能依据芝加哥标准分为3型:Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型,其中Ⅰ型EGJ正常形态,Ⅲ型即HH。有研究证实EGJ分级与RE的发生率呈正相关,而且从Ⅰ型至Ⅲ型EGJ,患者的反流频率与远端食管酸暴露逐渐增加,EGJ分级是评估GERD是否存在及严重程度的一个辅助指标[26]。食管清除能力下降表现为食管收缩缺损,收缩波幅下降,时间延长和有效收缩的占比减少。(5)食管反流监测是GERD的有效检查方法,对未使用抑酸药者可通过食管反流监测确定异常反流并指导治疗;对于难治性GERD在使用抑酸药期间也可进行pH联合阻抗监测探寻药物失败的原因。研究发现,非酸反流是除酸反流之外重要的反流形式之一,在反流事件中的占比与酸反流相当,尤其在抑酸治疗的情况下可能成为主要的反流形式[27]。因此,对于以非酸反流为主或表现为非典型症状或难治性GERD患者,应优先选择pH联合阻抗监测作为诊断工具。(6)Dx-pH检测系统可以准确监测咽喉部位的动态pH值,同时以Ryan指数评估咽喉反流性疾病(laryngopharyngeal reflux disease,LPRD),Ryan指数值越大,LPRD越严重[28]。吴玮等[29]对590例LPRD患者的研究显示,依据国外Ryan指数作为LPRD的诊断标准可能会遗漏部分阳性病例。因此,国人的诊断标准仍需做大量的相关研究。(7)胃蛋白酶检测是一种简便、无创的检测手段,可检测人体唾液、鼻腔分泌物、痰液等体液,对GERD尤其是其食管外症状的诊断有一定的应用价值。(8)PPI试验简捷、有效,是GERD的初级诊断方法,在不具备客观检查条件或因患者惧怕或无法耐受检查的情况下因简便易行而在临床中得到广泛的应用[30]。对于症状典型的GERD,其敏感性和特异性均较高[31]。对于不合并典型症状的食管外症状GERD患者,仍可采用此法进行验证[32]。但要注意PPI试验阴性亦不能排除GERD,要警惕难治性GERD的可能。

3 治疗

治疗应采取因病施治的个体化方案,包括一般治疗、药物治疗和微创抗反流手术,要根据患者的病情,结合患者个人的需求,制定适合患者的方案。一般治疗主要是饮食和生活方式调理,是预防和治疗GERD的基础策略,无论采取何种个体化方案,一般治疗应自始至终。药物治疗是GERD的一线疗法,但也应根据患者的反流形式和是否合并其他疾病使用有针对性的药物甚至联合用药[33]。长期用药需警惕和监视药物不良反应。微创抗反流手术也应遵循个体化治疗策略,要依据病情选择适合患者的治疗方法。常用的抗反流手术如下。

胃镜下抗反流手术。(1)胃镜下微量射频治疗。射频治疗主要通过射频能量灭活迷走神经末梢和受体,减少TLESR,起到缓解GERD的目的[34]。此方法微创、安全、有效,合并心、肺功能差的患者也可使用。并发症主要包括食管穿孔、出血、纵隔炎、胸膜炎和肺炎等[35]。射频治疗适合轻症典型GERD或以食管外症状为主的GERD患者,但远期疗效还需大样本研究长期观察才能确定。(2)MUSE胃底折叠术。通过将胃底与食管下段进行浆膜对浆膜的折叠形成强有力的抗反流阀瓣并恢复His角而达到抗反流效果。有研究显示,MUSE术后6个月和4 a的停药率均较高,无明显相关并发症[36]。MUSE系统为一次性内镜装置,价格昂贵,不利于推广;另外,此技术应用时间较短,未在临床普及,真实疗效和远期疗效仍需大样本长期观察进行评估。(3)胃镜下贲门套扎术。其原理是套扎后的贲门周围黏膜发生缺血坏死,创面收缩以促进愈合,造成贲门挛缩收紧,起到防止GERD发生的效果[37]。有研究对52例难治性GERD患者实施经胃镜贲门套扎术,术后随访1 a仍能显著改善GERD的食管内外症状[37]。但远期疗效需大量相关研究进行长期观察确定。(4)抗反流黏膜切除术(anti-reflux mucosectomy,ARMS)是经胃镜切除EGJ周围的黏膜,一般对小弯侧黏膜做新月形切除,而保留2 cm宽大弯侧黏膜,治疗后创面收缩、瘢痕愈合,人为造成EGJ挛缩狭窄,减少反流的发生。研究显示,ARMS术后6个月随访,抑酸药停药率为63%,生活质量提升,DeMeester积分下降,GEFV分级下降,2例患者因狭窄接受球囊扩张治疗,无其他严重并发症[38]。ARMS尚处于探索阶段,如何兼顾抗反流疗效和预防治疗后狭窄以及远期疗效评价仍需进一步大样本研究证实。

腹腔镜抗反流手术。(1)腹腔镜下胃底折叠术。胃底折叠术是治疗GERD的经典术式,可以根除绝大多数GERD患者的反酸和胃灼热[39],术后随访10 a仍有超过80%的GERD患者保持疗效[40]。有研究对GERD合并食管外症状(包括哮喘、高血压、睡眠呼吸暂停、慢性阻塞性肺疾病)患者行胃底折叠术,均随访1 a,患者的症状均得到不同程度的改善[41-44]。手术的并发症主要有吞咽困难、气顶综合征、腹泻,少见发热、皮下或纵隔气肿等。有研究证实患者术后总体生活质量较术前提升,但随访4 a,患者生活质量得分开始下降,占25.5%[45],因此消化内科和外科对于此术式的选择还存在很大争议。(2)腹腔镜下HH修补联合His角成形术。国内报道此术式治疗GERD相关疾病取得良好短期效果,抗反流效果与胃底折叠术相仿,但术后并发症如吞咽困难、气顶综合征、腹泻的发生率降低,恢复期缩短,患者生活质量改善[46]。其原理在于通过HH修补恢复食管裂孔的抗反流功能,增加腹段食管的长度和缩小His角来强化两者的抗反流能力,替代受损的LES,从而最大限度恢复食管下段的抗反流屏障功能来控制GERD,但因未明显改变解剖结构而导致术后不良反应减少。但长期疗效仍需大样本研究进一步证实。(3)腹腔镜下Roux-en-Y术。食管胃部分切除手术导致术后发生十二指肠胃内容物反流的现象在临床上十分常见,引起的反流通常较重且反流形式复杂而使得药物疗效不佳。有研究尝试使用此术式治疗上消化道手术后引起的GERD,取得了良好的治疗效果[47]。(4)磁力环括约肌增强术。磁力环是由多粒磁珠组成的可伸缩的磁环。无外力情况下,磁珠间互相贴近,磁环处于闭合收缩状态,从而增强LES的功能以防止反流。meta分析显示,磁力环改善GERD健康相关生活质量的成功率为80.4%,对反流症状的控制和完全停药率约为91.1%和91.3%,并且患者的体重指数和HH的存在对手术结果无影响[48]。术后并发症包括吞咽困难、植入装置侵蚀/装置移除、腹胀、嗳气或呕吐困难、磁环感染等[49]。此治疗技术有一定的应用价值,但优势和缺陷并存。

4 小结

GERD是一种常见的消化系统疾病,但其发病机制复杂,临床表现复杂多样,个体差异较大,所以仅凭临床表现难以有效区分生理性GERD、病理性GERD、GERD食管外症状还是GERD伴随其他系统疾病,不利于选择正确的治疗方式。诊断方面,症状及其相关诊断量表诊断GERD的准确性不高;胃镜检查能明确是否有RE及其严重程度,并能明确是否有其他上消化道器质性疾病;PPI是临床上诊断GERD的常用方法,但其敏感性低;食管反流监测是诊断GERD的可靠方法。治疗方面,改变不良生活方式是治疗GERD的基础方法;治疗包括药物治疗、内镜治疗、外科手术治疗,通过药物控制胃酸分泌、保护胃黏膜、增强LES张力、促进胃排空,可有效缓解反流症状,促进疾病治愈。对于药物治疗无效或无法停药者,则可行内镜下治疗及外科手术治疗,创伤小,可直接从病理上抑制反流,效果显著。