联苯八元氧桥环新烟碱增效剂的设计、合成及其增效活性

王轶平, 须志平, 徐晓勇, 李 忠

(上海市化学生物学重点实验室，华东理工大学 药学院，上海 200237)

新烟碱类杀虫剂作为第4 代杀虫剂的代表，可选择性地作用于昆虫烟碱乙酰胆碱受体 (nicotinic acetylcholine receptors, nAChRs)，具有速杀、高效、对哺乳动物安全等特点，在作物保护和卫生害虫防治中已广泛应用[1-2]。自1991 年吡虫啉 (imidacloprid, IMI) 上市以后，新烟碱类杀虫剂一度成为杀虫剂研发的热点[3]，之后的几年间不断有新品种上市，如烯啶虫胺 (nitenpyram, NIT)[4]、噻虫嗪 (thiamethoxam, TMX)[5]、呋虫胺 (dinotefuran, DIN)[6]等。随着推广范围的扩大和应用时间的延长，新烟碱杀虫剂的发展面临着两类主要问题：害虫抗性和对非靶标生物的毒性[7-8]。一方面，自1996 年首次报道害虫对新烟碱类杀虫剂抗性问题以来，对其产生抗性的昆虫种类逐年增加，抗性水平不断增强[9]；另一方面，21 世纪初新烟碱类杀虫剂对重要传粉昆虫蜜蜂的毒性作用引起了广泛讨论，已有多个新烟碱类杀虫剂品种被限制使用[10-13]。

开发结构新颖的化合物是解决杀虫剂抗性和非靶标生物毒性问题的常用策略，如与吡虫啉等传统新烟碱类杀虫剂无交互抗性的氟啶虫胺腈(sulfoxaflor, NIT)[14]和三氟苯嘧啶(triflumezopyrim, TFM)[15]、对蜜蜂低毒的氟吡呋喃酮(flupyradifurone, FPF)[16]等。本课题组基于固定新烟碱化合物硝基烯顺式构型的设计思路[17]，通过图式1 中的化合物6-Cl-PMNI与二醛化合物反应合成了一类含氧桥环结构的新烟碱化合物[18]，其中七元氧桥环化合物环氧虫啶 (cycloxaprid, CYC)能够高效杀灭吡虫啉抗性品系飞虱[19]。八元氧桥环化合物IPPA08 则能有效增强吡虫啉对褐飞虱Nilaparvata lugens、棉蚜Aphis gossypii、烟粉虱Bemisia tabaci和家蝇Musca domestica等已对新烟碱产生抗性的昆虫的杀虫活性[20-21]，为解决新烟碱杀虫剂抗性问题提供了新的思路。之后对IPPA08进行优化衍生，合成了一系列含不同取代苯环的八元氧桥环化合物 (图式1)，构效关系研究显示，当苯环的对位为较大空间位阻的取代基团时，化合物表现出较好的增效活性，如当1 mg/L 的增效剂与1 mg/L 的吡虫啉联用时，IPP217D24 (R = 4-Ph)、IPP217D25 (R = 4-t-Bu)、IPP217D26 (R = 4-i-Pr)分别将苜蓿蚜的死亡率从30%～40%提升至71.9%、94.2%和82.0%；对增效作用最好的化合物IPP217D25 进行蜜蜂毒性测试，发现其不会增加吡虫啉对蜜蜂的毒性作用，即其增效作用对苜蓿蚜和蜜蜂具有选择性[22]。为进一步探究八元氧桥环新烟碱类似物对吡虫啉的增效活性，本研究以化合物IPP217D24 为先导，设计合成了一系列苯联芳环八元氧桥环新烟碱化合物，并测试其与吡虫啉联用时的增效活性，以期筛选出对吡虫啉具有良好增效作用的新化合物。目标化合物的合成路线见图式2。

图式 1 目标化合物的设计思路Scheme 1 Design of target compounds

图式 2 目标化合物的合成路线Scheme 2 Synthesis of target compounds

1 材料与方法

1.1 仪器与试剂

Bruker AV-400 (1H NMR, 400 MHz;13C NMR,101 MHz) 核磁共振仪 (TMS 为内标，CDCl3或DMSO-d6为溶剂)；MicroMass GCT CA 055 质谱仪 (ESI 源)；Büchi Melting Point B-540 熔点仪。药品均为市售，制备和分离过程中所用试剂均为分析纯，除特殊说明外，均未做无水处理。

1.2 化合物的合成

1.2.1 化合物A1～A23 的合成

方法1：参考文献方法[23]，将不同取代的硼酸化合物 (1, 10 mmol)、对位 (或邻位、或间位) 溴代苄氯 (2, 2.05 g, 10 mmol)、PCy ·HBF4(147 mg,0.4 mmol) 和Cs2CO3(6.52 g, 20 mmol) 依次加入圆底烧瓶中，加入25 mL 甲苯和2.5 mL 水作为溶剂。将体系中的气体置换为氩气，加入Pd(OAc)2(45 mg, 0.2 mmol) 后，再次置换体系中的气体为氩气。升温至80 °C 反应8 h。反应完毕，冷却至室温，加水 (20 mL) 淬灭反应，用乙酸乙酯 (20 mL × 3)萃取，收集有机相并用无水Na2SO4干燥，减压蒸馏得到相应的苄氯化合物A1～A13、A15～A16及A18～A23，收率在60%～95%之间。

方法2：参考文献方法[24]，将不同取代的硼酸化合物 (1, 10 mmol) 和对溴甲苯 (3, 1.71 g, 10 mmol)溶于甲苯 (10 mL) 和乙醇 (10 mL) 的混合溶剂中，加入10 mL 2 mol/L 的Na2CO3水溶液。将体系中的气体置换为氩气，加入Pd(PPh3)4(578 mg,0.5 mmol)，再次将体系中的气体置换为氩气，在回流条件下反应8 h，冷却至室温，加水 (20 mL)淬灭反应，用乙酸乙酯 (20 mL ×3) 萃取，收集有机相并用无水Na2SO4干燥，减压蒸馏得到化合物4。将化合物4 溶于四氯化碳中，加入N-溴代琥珀酰亚胺 (NBS, 1.78 g, 10 mmol) 和过氧化二苯甲酰 (BPO, 24 mg, 0.1 mmol)，将体系中的气体置换为氩气，在回流条件下反应8 h。反应结束后冷却至室温，加水 (20 mL) 淬灭反应，用乙酸乙酯(20 mL × 3) 萃取，收集有机相并用无水Na2SO4干燥，减压蒸馏得到相应的苄溴化合物A14 和A17，两步的收率在35%～70%之间。

1.2.2 化合物A24～A28 的合成

1.2.2.1 化合物8 的合成 参考文献方法[25]，将唑类化合物 (5, 12 mmol) 和对氟苯甲醛 (6, 1.24 g,10 mmol) 溶于N,N-二甲基甲酰胺 (DMF, 10 mL)中，加入粉末状无水K2CO3(1.66 g, 12 mmol)，升温至120 °C 反应5 h。反应完全后，冷却至室温，加入乙酸乙酯 (30 mL)，分别用水和饱和食盐水洗涤，除去DMF。收集有机相并用无水Na2SO4干燥，通过柱层析 (V(正庚烷) :V(乙酸乙酯) = 3 : 1)纯化，得到化合物7a～7c, 收率在40%～65%之间。将化合物7 溶于乙醇 (20 mL) 中，冷却至0 °C，分步加入硼氢化钠 (454 mg, 12 mmol)，室温条件下搅拌2 h，反应结束后，加入20 mL 冰水淬灭反应，乙酸乙酯 (20 mL × 3) 萃取，减压蒸馏得到化合物8a～8c，收率在80%～95%之间。

1.2.2.2 化合物A24～A26 的合成 将化合物8a～8c (4 mmol) 溶于二氯甲烷 (20 mL) 中，在0 °C 下滴加氯化亚砜 (0.58 mL, 8 mmol)，室温条件下搅拌2 h，加水 (20 mL) 淬灭反应，用乙酸乙酯(20 mL × 3) 萃取，收集有机相并用无水Na2SO4干燥，减压蒸馏得到不同唑类取代的苄氯化合物A24～A26，收率在50%～70%之间。

1.2.2.3 化合物A27 的合成 参考文献方法[26]，将对甲酰基苯甲酸甲酯 (9, 1.64 g, 10 mmol) 和对甲苯磺酰甲基异氰 (2.05 g, 10.5 mmol) 溶于甲醇(20 mL) 中，加入粉末状无水K2CO3(1.45 g,10.5 mmol)，升温至回流，反应3 h。反应完全后，冷却至室温，加入乙酸乙酯 (30 mL)，分别用水和饱和食盐水洗涤，收集有机相并用无水Na2SO4干燥，通过柱层析(V(正庚烷) :V(乙酸乙酯) = 2 :1) 纯化得到化合物10 (1.52g, 75%)。将氢化铝锂(285 mg, 7.5 mmol) 溶于无水四氢呋喃 (20 mL)，冷却至0 °C，滴加化合物10 (1.52 g，7.5 mmol) 的无水四氢呋喃 (20 mL) 溶液，搅拌反应30 min，加入NaF (1.26 g, 30 mmol) 淬灭反应，室温下继续搅拌30 min，抽滤并收集滤液，减压蒸馏得到化合物11 (1.04 g, 79%)。按照1.2.2.2 节的方法氯化得到化合物A27 (665 mg, 58%)。

1.2.2.4 化合物A28 的合成 参考文献方法[26]，将对甲酰基苯甲酸甲酯 (9, 3.28 g, 20 mmol) 溶于40 mL 乙醇中，冷却至0 °C，分步加入硼氢化钠(378 mg, 10 mmol)，搅拌30 min，倒入冰水中淬灭反应，用二氯甲烷 (20 mL × 3) 萃取，收集有机相，分别用水和饱和食盐水洗涤，加入无水Na2SO4干燥，减压蒸馏得到对羟甲基苯甲酸甲酯。将对羟甲基苯甲酸甲酯和咪唑 (2.72 g, 40 mmol) 溶于DMF (25 mL) 中，在5 °C 下分步加入叔丁基二甲基氯硅烷 (TBDMSCl, 3.16 g, 21 mmol)，升温至室温反应2 h，加入0.1 mol/L 的盐酸溶液 (20 mL)，用乙酸乙酯 (20 mL × 3) 萃取。收集有机相，减压蒸馏后直接溶于乙醇 (20 mL) 中，加入水合肼(4.85 mL, 100 mmol)，在回流条件下反应1 h，反应完全后，加入20 mL 水，乙酸乙酯 (20 mL × 3)萃取，收集有机相并用无水Na2SO4干燥，减压蒸馏得到化合物12。将化合物12 (4.62 g, 16.4 mmol)，亚氨基乙酸乙酯盐酸盐 (2.43 g, 19.7 mmol) 和三乙胺 (2.74 mL, 19.7 mmol) 依次加入乙醇 (40 mL)中，在室温条件下搅拌30 min，减压蒸馏除去溶剂，加入20 mL 水，用乙酸乙酯 (20 mL × 3) 萃取，收集有机相并用无水Na2SO4干燥，再次减压蒸馏，将收集的产物加热至200 °C，搅拌反应10 min，冷却至室温，通过柱层析 (V(正庚烷) :V(乙酸乙酯) = 2 : 1) 纯化得到化合物13 (1.00 g,20%)。将化合物13 (1.00 g, 3.3 mmol) 溶于20 mL甲醇中，在5 °C 下滴加1 mol/L 的盐酸溶液 (6.6 mL,6.6 mmol)，室温下搅拌反应1 h，再次将反应体系冷却至5 °C，分步加入碳酸氢钠 (742 mg, 7 mmol)，加入20 mL 水，二氯甲烷 (20 mL × 3) 萃取，收集有机相并用无水Na2SO4干燥，减压蒸馏得到化合物14 (458 mg, 73%)。按照1.2.2.2 节的方法氯化得到化合物A28 (336 mg, 67%)。

1.2.3 化合物C1～C28 的合成 参考文献方法[22]，将无水乙二胺 (2.00 mL, 30 mmol) 溶于乙腈 (10 mL)中，冷却至 -20 °C，滴加化合物A (6 mmol) 的乙腈 (10 mL) 溶液，在低温条件下反应30 min，缓慢升温至室温，薄层层析(TLC)跟踪 (V(二氯甲烷) :V(甲醇) = 15 : 1)至反应完毕。减压蒸馏除去溶剂和过量的乙二胺，加入饱和碳酸氢钠水溶液(10 mL)，用二氯甲烷 (20 mL × 3) 萃取。收集有机相并用无水Na2SO4干燥，减压蒸馏，将浓缩得到化合物B 溶于无水乙醇 (30 mL) 中，加入1,2-二硫甲基硝基烯 (990 mg, 6 mmol)，回流反应过夜。减压蒸馏除去乙醇溶剂，加入20 mL 水，用二氯甲烷 (20 mL × 3) 萃取，收集有机相并用无水Na2SO4干燥，浓缩后加入无水乙醇冷却结晶，抽滤分离出纯化的中间体C，两步反应收率在30%～75% 之间。以化合物C3 为例，其结构表征如下：淡黄色固体1.37g, 产率73.4%, m.p.168.4～170.0 ℃.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ8.89 (s,1H), 7.38 - 7.15 (m, 8H), 6.77 (s, 1H), 4.50 (s, 2H),3.71 - 3.51 (m, 4H), 2.22 (s, 3H).13C NMR (101 MHz,DMSO-d6)δ158.64, 140.82, 140.55, 134.69, 134.59,130.35, 129.49, 129.29, 127.36, 127.31, 125.96,95.89, 48.10, 47.99, 42.42, 20.19.

1.2.4 化合物D1～D28 的合成 参考文献方法[22]，室温条件下，在20 mL 乙腈中加入2 mmol 中间体C 和催化量的浓盐酸 (0.05 mL, 0.6 mmol)，向反应体系中滴加质量分数为50% 的戊二醛水溶液 (0.45 mL, 3 mmol)，在室温下继续搅拌反应1 h，加入饱和NaHCO3水溶液调节pH 为7，用二氯甲烷 (20 mL × 3) 萃取，收集有机相并用无水Na2SO4干燥，浓缩，通过柱层析 (V(二氯甲烷) :V(甲醇) = 15 : 1) 分离纯化，得到目标化合物D，收率在25%～65%之间。

其结构表征数据如下：

1-([1,1′-联苯]-2-亚甲基)-10-硝基-1,2,3,5,6,7,8,9-八氢-5,9-环氧二氢咪唑并[1,2-a]氮杂环辛烯 (D1): 淡黄色固体318 mg, 产率42.1%, m.p.151.8～156.6 ℃.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ7.52 - 7.33 (m, 6H), 7.30 (d,J= 7.2 Hz,2H), 7.23 (d,J= 7.2 Hz, 1H), 5.05 (s, 1H), 5.01 (d,J= 2.4 Hz,1H), 4.88 (d,J= 16.0 Hz, 1H), 4.74 (d,J= 16.0 Hz, 1H), 3.61 -3.45 (m, 3H), 3.44 - 3.32 (m, 1H), 1.81 (d,J= 13.2 Hz, 1H),1.76 - 1.64 (m, 3H), 1.52 (d,J= 13.6 Hz, 1H), 1.48 - 1.34 (m,3H).13C NMR (101 MHz, DMSO-d6)δ156.18, 140.79,140.03, 133.92, 129.78, 128.77, 128.37, 127.75, 127.52,127.24, 127.11, 104.96, 81.35, 68.51, 52.37, 48.96, 45.76,28.42, 26.58, 14.44.ESI-HRMS:m/z[M + H]+C22H24N3O3计算值: 378.1812, 测量值: 378.1804.

1-([1,1′-联苯]-3-亚甲基)-10-硝基-1,2,3,5,6,7,8,9-八氢-5,9-环氧二氢咪唑并[1,2-a]氮杂环辛烯 (D2): 淡黄色固体445 mg, 产率59.0%, m.p.136.7～139.8 ℃.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ7.65 (d,J= 7.6 Hz, 2H), 7.59 (d,J= 8.0 Hz, 2H), 7.51 - 7.43 (m, 3H), 7.41 - 7.32 (m, 2H), 5.12 (s,1H), 5.10 - 5.01 (m, 2H), 4.83 (d,J= 15.2 Hz, 1H), 3.82 -3.68 (m, 2H), 3.67 - 3.59 (m, 2H), 1.83 - 1.65 (m, 4H), 1.49(d,J= 14.4 Hz, 1H), 1.41 - 1.26 (m, 1H).13C NMR (101 MHz,DMSO-d6)δ156.06, 140.34, 139.99, 137.67, 129.06, 128.88,127.48, 126.86, 126.67, 126.23, 125.77, 105.46, 81.26, 68.51,53.65, 49.31, 45.83, 28.17, 26.78, 14.29.ESI-HRMS：m/z[M +H]+C22H24N3O3计算值: 378.1812, 测量值: 378.1804.

1-(2′-甲基-[1,1′-联苯]-4-亚甲基)-10-硝基-1,2,3,5,6,7,8,9-八氢-5,9-环氧二氢咪唑并[1,2-a]氮杂环辛烯 (D3): 淡黄色固体 327 mg, 产率41.8%, m.p.177.5～179.7 ℃.1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ7.40 (d,J= 8.0 Hz, 2H), 7.33 (d,J=8.0 Hz, 2H), 7.31 - 7.22 (m, 3H), 7.21 - 7.17 (m, 1H), 5.13 (s,1H), 5.10 - 5.01 (m, 2H), 4.82 (d,J= 15.2 Hz, 1H), 3.82 -3.61 (m, 4H), 2.23 (s, 3H), 1.85 - 1.66 (m, 4H), 1.58 - 1.48(m, 1H), 1.44 - 1.28 (m, 1H).13C NMR (101 MHz, DMSO-d6)δ156.07, 140.91, 140.32, 135.66, 134.67, 130.32, 129.45,129.01, 127.60, 127.28, 125.92, 105.36, 81.24, 68.51, 53.47,49.40, 45.80, 28.18, 26.77, 20.13, 14.31.ESI-HRMS:m/z[M +H]+C23H26N3O3计算值: 392.1969, 测量值: 392.1961.

1-(3′-甲基-[1,1′-联苯]-4-亚甲基)-10-硝基-1,2,3,5,6,7,8,9-八氢-5,9-环氧二氢咪唑并[1,2-a]氮杂环辛烯 (D4): 白色固体478 mg, 产率61.0%, m.p.178.1～179.5 ℃.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ7.65 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.45(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.34 (t, J = 7.6 Hz,1H), 7.18 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.12 (s, 1H), 5.09 (d, J = 2.4 Hz,1H), 5.02 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.78 -3.59 (m, 4H), 2.38 (s, 3H), 1.83 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 1.80 -1.66 (m, 3H), 1.54 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 1.47 - 1.32 (m, 1H).13C NMR (101 MHz, DMSO-d6)δ156.11, 139.75, 139.39,138.07, 136.18, 128.83, 128.36, 128.08, 127.27, 126.73,123.74, 105.39, 81.31, 68.56, 53.43, 49.23, 45.85, 28.30,26.73, 21.12, 14.39.ESI-HRMS:m/z[M + H]+C23H26N3O3计算值: 392.1969, 测量值: 392.1961.

1-(4′-甲基-[1,1′-联苯]-4-亚甲基)-10-硝基-1,2,3,5,6,7,8,9-八氢-5,9-环氧二氢咪唑并[1,2-a]氮杂环辛烯 (D5): 淡黄色固体465 mg, 产率59.4%, m.p.166.7～169.1 ℃.1H NMR(400 MHz, Chloroform-d)δ7.56 (d,J= 8.0 Hz, 2H), 7.48 (d,J=8.0 Hz, 2H), 7.38 (d,J= 8.0 Hz, 2H), 7.25 (d,J= 8.0 Hz, 2H),5.36 (d,J= 2.4 Hz, 1H), 5.06 (d,J= 15.2 Hz, 1H), 4.96 (s,1H), 4.89 (d,J= 15.2 Hz, 1H), 3.83 - 3.45 (m, 4H), 2.39 (s,3H), 2.17 (d,J= 13.6 Hz, 1H), 1.96 - 1.80 (m, 2H), 1.69 (d,J=13.6 Hz, 1H), 1.65 - 1.53 (m, 2H).13C NMR (101 MHz,CDCl3)δ156.67, 140.97, 137.76, 137.40, 135.15, 129.67, 128.86,127.45, 127.00, 106.90, 83.14, 69.85, 54.68, 48.76, 46.81,29.70, 26.62, 21.23, 15.14.ESI-HRMS:m/z[M + H]+C23H26N3O3计算值: 392.1969, 测量值: 392.1961.

1-(3′-甲氧基-[1,1′-联苯]-4-亚甲基)-10-硝基-1,2,3,5,6,7,8,9-八氢-5,9-环氧二氢咪唑并[1,2-a]氮杂环辛烯 (D6): 黄色固体348 mg, 产率42.7%, m.p.154.8～158.2 ℃.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ7.67 (d,J= 8.0 Hz, 2H), 7.42 (d,J= 8.0 Hz, 2H), 7.37 (t,J= 8.0 Hz, 1H), 7.23 (d,J= 7.6 Hz, 1H), 7.19(t,J= 2.0 Hz, 1H), 6.93 (dd,J= 8.0, 2.0 Hz, 1H), 5.12 (s, 1H),5.10 - 5.07 (m, 2H), 5.01 (d,J= 15.2 Hz, 1H), 4.83 (d,J=15.2 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.76 - 3.58 (m, 4H), 1.84 (d,J=13.6 Hz, 1H), 1.81 - 1.64 (m, 3H), 1.54 (d,J= 14.0 Hz, 1H),1.48 - 1.33 (m, 1H).13C NMR (101 MHz, DMSO)δ159.72,156.05, 141.27, 139.13, 136.41, 129.94, 128.29, 126.82,118.91, 113.00, 112.10, 105.36, 81.28, 68.54, 55.09, 53.39,49.22, 45.82, 28.30, 26.71, 14.38.ESI-HRMS:m/z[M + H]+C23H26N3O4计算值: 408.1918, 测量值: 408.1931; [M + Na]+C23H25N3O4Na 计算值: 430.1737, 测量值: 430.1748.

1-(4′-叔丁基-[1,1′-联苯]-4-亚甲基)-10-硝基-1,2,3,5,6,7,8,9-八氢-5,9-环氧二氢咪唑并[1,2-a]氮杂环辛烯 (D7): 淡黄色固体485 mg, 产率55.9%, m.p.189.0～191.1 ℃.1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ7.64 (d,J= 8.4 Hz, 2H), 7.59 (d,J=8.4 Hz, 2H), 7.48 (d,J= 8.4 Hz, 2H), 7.41 (d,J= 8.4 Hz, 2H),5.12 (s, 1H), 5.10 - 5.07 (m, 1H), 5.01 (d,J= 15.2 Hz, 1H),4.82 (d,J= 15.4 Hz, 1H), 3.78 - 3.57 (m, 4H), 1.83 (d,J=12.8 Hz, 1H), 1.80 - 1.66 (m, 3H), 1.54 (d,J= 13.6 Hz, 1H),1.48 - 1.34 (m, 1H), 1.31 (s, 9H).13C NMR (101 MHz,DMSO)δ156.03, 149.83, 139.15, 136.91, 135.94, 128.31,126.51, 126.25, 125.66, 105.35, 81.27, 68.53, 53.39, 49.23,45.81, 34.21, 31.07, 28.28, 26.72, 14.36.ESI-HRMS:m/z[M +H]+C26H32N3O3计算值: 434.2438, 测量值: 434.2450; [M +Na]+C26H31N3O3Na 计算值: 456.2258, 测量值: 456.2268.

1-(3′-氯-[1,1′-联苯]-4-亚甲基)-10-硝基-1,2,3,5,6,7,8,9-八氢-5,9-环氧二氢咪唑并[1,2-a]氮杂环辛烯 (D8): 白色固体379 mg, 产率46.0%, m.p.174.6～176.4 ℃.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ7.75 - 7.68 (m, 3H), 7.65 (dt,J= 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.49 (t,J= 8.0 Hz, 1H), 7.47 - 7.41 (m, 3H), 5.13 (s,1H), 5.10 - 5.07 (m, 1H), 5.03 (d,J= 15.2 Hz, 1H), 4.83 (d,J=15.2 Hz, 1H), 3.75 - 3.61 (m, 4H), 1.84 (d,J= 13.6 Hz, 1H),1.80 - 1.67 (m, 3H), 1.55 (d,J= 13.6 Hz, 1H), 1.48 - 1.33 (m, 1H).13C NMR (101 MHz, DMSO)δ156.08, 141.91, 137.63, 137.05,133.72, 130.73, 128.42, 127.24, 126.88, 126.29, 125.29, 105.34,81.27, 68.53, 53.43, 49.27, 45.82, 28.30, 26.71, 14.38.ESI-HRMS:m/z[M + H]+C22H23N3O335Cl 计算值: 412.1422, 测量值: 412.1436;m/z[M + H]+C22H23N3O337Cl 计算值: 414.1393, 测量值:414.1402;m/z[M + H]+C22H22N3O337ClNa 计算值: 434.1242,测量值: 434.1255; [M + Na]+C22H22N3O337ClNa 计算值:436.1212, 测量值: 436.1223.

1-(4′-氯-[1,1′-联苯]-4-亚甲基)-10-硝基-1,2,3,5,6,7,8,9-八氢-5,9-环氧二氢咪唑并[1,2-a]氮杂环辛烯 (D9): 淡黄色固体368 mg, 产率44.7%, m.p.190.6～191.9 ℃.1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ7.73 - 7.65 (m, 4H), 7.51 (d,J= 8.8 Hz, 2H), 7.43 (d,J= 8.4 Hz, 2H), 5.12 (s, 1H), 5.08 (d,J= 2.4 Hz, 1H), 5.02 (d,J= 15.2 Hz, 1H), 4.82 (d,J= 15.2 Hz, 1H),3.78 - 3.60 (m, 4H), 1.83 (d,J= 13.2 Hz, 1H), 1.79 - 1.66 (m,3H), 1.54 (d,J= 13.6 Hz, 1H), 1.47 - 1.32 (m, 1H).13C NMR(101 MHz, DMSO)δ156.06, 138.55, 137.86, 136.70, 132.28,128.85, 128.44, 128.34, 126.67, 105.35, 81.27, 68.53, 53.41,49.24, 45.82, 28.29, 26.71, 14.38.ESI-HRMS:m/z[M + H]+C22H23N3O335Cl 计算值: 412.1422, 测量值: 412.1436;m/z[M + H]+C22H23N3O337Cl 计算值: 414.1393, 测量值:414.1403;m/z[M + H]+C22H22N3O337ClNa 计算值: 434.1242,测量值: 434.1256; [M + Na]+C22H22N3O337ClNa 计算值:436.1212, 测量值: 436.1222.

1-(2′-氟-[1,1′-联苯]-4-亚甲基)-10-硝基-1,2,3,5,6,7,8,9-八氢-5,9-环氧二氢咪唑并[1,2-a]氮杂环辛烯 (D10): 白色固体322 mg, 产率40.7%, m.p.175.4～178.6 ℃.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ7.58 - 7.50 (m, 3H), 7.47 - 7.38 (m, 3H),7.35 - 7.27 (m, 2H), 5.13 (s, 1H), 5.10 - 5.07 (m, 1H), 5.04 (d,J= 15.2 Hz, 1H), 4.83 (d,J= 15.2 Hz, 1H), 3.79 - 3.60 (m,4H), 1.83 (d,J= 13.2 Hz, 1H), 1.80 - 1.66 (m, 3H), 1.54 (d,J=13.6 Hz, 1H), 1.47 - 1.32 (m, 1H).13C NMR (101 MHz,DMSO-d6)δ159.06 (d,J= 245.9 Hz), 156.09, 136.77, 134.10,130.69 (d,J= 3.3 Hz), 129.51 (d,J= 8.4 Hz), 128.83 (d,J=2.9 Hz), 127.92, 127.87 (d,J= 9.9 Hz), 124.91 (d,J= 3.4 Hz),116.07 (d,J= 22.6 Hz), 105.33, 81.27, 68.53, 53.51, 49.33,45.82, 28.29, 26.72, 14.36.ESI-HRMS:m/z[M + H]+C22H23N3O3F 计算值: 396.1718, 测量值: 396.1732; [M +Na]+C22H22N3O3FNa 计算值: 418.1537, 测量值: 418.1551.

1-(3′-氟-[1,1′-联苯]-4-亚甲基)-10-硝基-1,2,3,5,6,7,8,9-八氢-5,9-环氧二氢咪唑并[1,2-a]氮杂环辛烯 (D11): 白色固体407 mg, 产率51.5%, m.p.176.6～179.3 ℃.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ7.71 (d,J= 8.0 Hz, 2H), 7.57 - 7.48 (m,3H), 7.44 (d,J= 8.0 Hz, 2H), 7.19 (td,J= 8.0, 2.4 Hz, 1H),5.13 (s, 1H), 5.11 - 5.07 (m, 1H), 5.03 (d,J= 15.2 Hz, 1H),4.83 (d,J= 15.2 Hz, 1H), 3.78 - 3.58 (m, 4H), 1.84 (d,J=13.2 Hz, 1H), 1.80 - 1.67 (m, 3H), 1.55 (d,J= 14.0 Hz, 1H),1.48 - 1.33 (m, 1H).13C NMR (101 MHz, DMSO-d6)δ162.69(d,J= 243.2 Hz), 156.08, 142.21 (d,J= 7.9 Hz), 137.79 (d,J=1.8 Hz), 137.00, 130.82 (d,J= 8.6 Hz), 128.40, 126.85, 122.63(d,J= 2.7 Hz), 114.11 (d,J= 21.1 Hz), 113.26 (d,J= 22.1 Hz), 105.36, 81.28, 68.54, 53.42, 49.27, 45.83, 28.31, 26.71,14.39.ESI-HRMS:m/z[M + H]+C22H23N3O3F 计算值:396.1718, 测量值: 396.1731; [M + Na]+C22H22N3O3FNa 计算值: 418.1537, 测量值: 418.1546.

1-(4′-氟-[1,1′-联苯]-4-亚甲基)-10-硝基-1,2,3,5,6,7,8,9-八氢-5,9-环氧二氢咪唑并[1,2-a]氮杂环辛烯 (D12): 白色固体414 mg, 产率52.3%, m.p.186.7～188.5 ℃.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ7.71 (dd,J= 8.4, 5.6 Hz, 2H), 7.65 (d,J=8.0 Hz, 2H), 7.42 (d,J= 8.0 Hz, 2H), 7.29 (t,J= 8.8 Hz, 2H),5.13 (s, 1H), 5.10 - 5.06 (m, 1H), 5.01 (d,J= 15.2 Hz, 1H),4.82 (d,J= 15.2 Hz, 1H), 3.77 - 3.59 (m, 4H), 1.83 (d,J=13.6 Hz, 1H), 1.79 - 1.66 (m, 3H), 1.54 (d,J= 14.0 Hz, 1H),1.47 - 1.32 (m, 1H).13C NMR (101 MHz, DMSO-d6)δ161.83(d,J= 244.5 Hz), 156.05, 138.20, 136.25, 136.23 (d,J= 4.0 Hz), 128.56 (d,J= 8.3 Hz), 128.39, 126.66, 115.68 (d,J=21.5 Hz), 105.35, 81.28, 68.54, 53.38, 49.23, 45.82, 28.29,26.71, 14.37.ESI-HRMS:m/z[M + H]+C22H23N3O3F 计算值:396.1718, 测量值: 396.1730; [M + Na]+C22H22N3O3FNa 计算值: 418.1537, 测量值: 418.1550.

1-(3′,4′,5′-三氟-[1,1′-联苯]-4-亚甲基)-10-硝基-1,2,3,5,6,7,8,9-八氢-5,9-环氧二氢咪唑并[1,2-a]氮杂环辛烯 (D13): 淡黄色固体325 mg, 产率37.7%, m.p.185.0～186.3 ℃.1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ7.77 - 7.66 (m, 4H), 7.44 (d,J= 8.0 Hz, 2H), 5.13 (s, 1H), 5.10 - 5.06 (m, 1H), 5.02 (d,J= 15.2 Hz, 1H), 4.82 (d,J= 15.2 Hz, 1H), 3.78 - 3.59 (m, 4H), 1.83(d,J= 13.2 Hz, 1H), 1.79 - 1.66 (m, 3H), 1.54 (d,J= 13.6 Hz,1H), 1.48 - 1.32 (m, 1H).13C NMR (101 MHz, DMSO-d6)δ156.12, 150.61 (ddd,J= 246.5, 9.7, 4.1 Hz), 138.23 (dt,J=249.2, 15.8 Hz), 137.62, 136.68 - 136.38 (m), 135.89, 128.41,126.85, 111.46 - 110.54 (m), 105.38, 81.31, 68.55, 53.43,49.33, 45.85, 28.33, 26.72, 14.42.ESI-HRMS:m/z[M + H]+C22H21N3O3F3计算值: 432.1530, 测量值: 432.1544; [M +Na]+C22H20N3O3F3Na 计算值: 454.1349, 测量值: 454.1362.

1-(2′-三氟甲基-[1,1′-联苯]-4-亚甲基)-10-硝基-1,2,3,5,6,7,8,9-八氢-5,9-环氧二氢咪唑并[1,2-a]氮杂环辛烯 (D14): 白色固体442 mg, 产率49.6%, m.p.188.5～190.4 ℃.1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ7.84 (d,J= 7.6 Hz, 1H), 7.72 (t,J= 7.4 Hz,1H), 7.62 (t,J= 7.8 Hz, 1H), 7.44 - 7.39 (m, 3H), 7.31 (d,J=8.0 Hz, 2H), 5.14 (s, 1H), 5.10 - 5.05 (m, 2H), 4.81 (d,J=15.2 Hz, 1H), 3.83 - 3.61 (m, 4H), 1.85 - 1.63 (m, 4H), 1.59 -1.49 (m, 1H), 1.46 - 1.28 (m, 2H).13C NMR (101 MHz,DMSO-d6)δ156.10, 140.45, 138.34, 136.67, 132.28, 132.15,128.75, 128.03, 127.29, 126.87 (q,J= 29.4 Hz), 126.10 -125.96 (m), 124.18 (q,J= 274.1 Hz), 105.36, 81.25, 68.52,53.53, 49.50, 45.81, 28.20, 26.79, 14.31.ESI-HRMS:m/z[M +H]+C23H23N3O3F3计算值: 446.1686, 测量值: 446.1700; [M +Na]+C23H22N3O3F3Na 计算值: 468.1505, 测量值: 468.1522.

1-(3′-三氟甲基-[1,1′-联苯]-4-亚甲基)-10-硝基-1,2,3,5,6,7,8,9-八氢-5,9-环氧二氢咪唑并[1,2-a]氮杂环辛烯 (D15): 白色固体238 mg, 产率26.7%, m.p.183.2～184.9 ℃.1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ8.02 - 7.95 (m, 2H), 7.79 - 7.67 (m,4H), 7.47 (d,J= 8.0 Hz, 2H), 5.13 (s, 1H), 5.11 - 5.07 (m,1H), 5.04 (d,J= 15.2 Hz, 1H), 4.84 (d,J= 15.2 Hz, 1H), 3.77 -3.61 (m, 4H), 1.84 (d,J= 13.6 Hz, 1H), 1.80 - 1.67 (m, 3H),1.54 (d,J= 14.0 Hz, 1H), 1.48 - 1.33 (m, 1H).13C NMR (101 MHz, DMSO-d6)δ156.14, 140.84, 137.61, 137.26, 130.75,130.07, 129.79 (q,J= 31.5 Hz), 128.51, 127.06, 124.23 (q,J=272.4 Hz), 124.20 - 123.92 (m), 123.23 - 122.90 (m) 105.38,81.31, 68.56, 53.46, 49.30, 45.87, 28.33, 26.73, 14.42.E ESIHRMS:m/z[M + H]+C23H23N3O3F3计算值: 446.1686, 测量值: 446.1699; [M + Na]+C23H22N3O3F3Na 计算值: 468.1505,测量值: 468.1517.

1-(4′-三氟甲基-[1,1′-联苯]-4-亚甲基)-10-硝基-1,2,3,5,6,7,8,9-八氢-5,9-环氧二氢咪唑并[1,2-a]氮杂环辛烯 (D16): 白色固体379 mg, 产率42.5%, m.p.194.7～196.0 ℃.1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ7.91 (d,J= 8.0 Hz, 2H), 7.82 (d,J=8.0 Hz, 2H), 7.75 (d,J= 8.0 Hz, 2H), 7.48 (d,J= 8.0 Hz, 2H),5.13 (s, 1H), 5.11 - 5.07 (m, 1H), 5.05 (d,J= 15.2 Hz, 1H),4.85 (d,J= 15.2 Hz, 1H), 3.79 - 3.61 (m, 4H), 1.84 (d,J=13.2 Hz, 1H), 1.80 - 1.67 (m, 3H), 1.55 (d,J= 13.6 Hz, 1H),1.47 - 1.34 (m, 1H).13C NMR (101 MHz, DMSO)δ156.13,143.79, 137.62, 137.51, 128.51, 127.79 (d,J= 31.9 Hz),127.41, 127.13, 125.79 (q,J= 4.0 Hz), 124.37 (d,J= 272.9 Hz), 105.37, 81.30, 68.54, 53.47, 49.33, 45.86, 28.32, 26.72,14.40.ESI-HRMS:m/z[M + H]+C23H23N3O3F3计算值:446.1686, 测量值: 446.1677.

1-(2′-硝基-[1,1′-联苯]-4-亚甲基)-10-硝基-1,2,3,5,6,7,8,9-八氢-5,9-环氧二氢咪唑并[1,2-a]氮杂环辛烯 (D17): 白色固体326 mg, 产率38.6%, m.p.176.7～179.8 ℃.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ7.97 (dd,J= 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.77 (td,J=7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.63 (td,J= 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.56 (dd,J=8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.43 (d,J= 8.0 Hz, 2H), 7.34 (d,J= 8.0 Hz,2H), 5.13 (s, 1H), 5.10 - 5.01 (m, 2H), 4.81 (d,J= 15.2 Hz,1H), 3.80 - 3.60 (m, 4H), 1.86 - 1.66 (m, 4H), 1.54 (d,J=13.6 Hz, 1H), 1.45 - 1.29 (m, 1H).13C NMR (101 MHz,DMSO)δ156.11, 148.90, 137.24, 135.87, 134.67, 132.85,131.78, 128.80, 128.03, 127.84, 124.01, 105.32, 81.24, 68.50,53.52, 49.46, 45.80, 28.23, 26.76, 14.33.ESI-HRMS:m/z[M +H]+C22H23N4O5计算值: 423.1663, 测量值: 423.1676; [M +Na]+C22H22N4O5Na 计算值: 445.1482, 测量值: 445.1497.

1-(3′-硝基-[1,1′-联苯]-4-亚甲基)-10-硝基-1,2,3,5,6,7,8,9-八氢-5,9-环氧二氢咪唑并[1,2-a]氮杂环辛烯 (D18): 白色固体378 mg, 产率44.7%, m.p.175.7～177.3 ℃.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ8.44 (t,J= 2.0 Hz, 1H), 8.22 (ddd,J= 8.0,2.4, 1.2 Hz, 1H), 8.16 (ddd,J= 8.0, 2.0, 1.2 Hz, 1H), 7.83 -7.73 (m, 3H), 7.49 (d,J= 8.0 Hz, 2H), 5.13 (s, 1H), 5.10 -5.01 (m, 2H), 4.84 (d,J= 15.2 Hz, 1H), 3.76 - 3.62 (m, 4H),1.84 (d,J= 13.6 Hz, 1H), 1.80 - 1.67 (m, 3H), 1.55 (d,J=13.6 Hz, 1H), 1.48 - 1.34 (m, 1H).13C NMR (101 MHz,DMSO)δ156.12, 148.44, 141.38, 137.63, 136.84, 133.17,130.49, 128.57, 127.08, 122.11, 120.97, 105.36, 81.29, 68.53,53.47, 49.31, 45.84, 28.31, 26.71, 14.40.ESI-HRMS:m/z[M +H]+C22H23N4O5计算值: 423.1663, 测量值: 423.1674; [M +Na]+C22H22N4O5Na 计算值: 445.1482, 测量值: 445.1493.

1-(4′-硝基-[1,1′-联苯]-4-亚甲基)-10-硝基-1,2,3,5,6,7,8,9-八氢-5,9-环氧二氢咪唑并[1,2-a]氮杂环辛烯 (D19): 橙色固体450 mg, 产率53.3%, m.p.189.1～191.4 ℃.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ8.30 (d,J= 8.4 Hz, 2H), 7.98 (d,J= 8.4 Hz, 2H), 7.80 (d,J= 8.0 Hz, 2H), 7.50 (d,J= 8.0 Hz, 2H),5.16 - 5.01 (m, 3H), 4.85 (d,J= 15.2 Hz, 1H), 3.79 - 3.58 (m,4H), 1.84 (d,J= 13.6 Hz, 1H), 1.80 - 1.69 (m, 3H), 1.55 (d,J= 13.6 Hz, 1H), 1.48 - 1.33 (m, 1H).13C NMR (101 MHz,DMSO)δ156.10, 146.61, 146.20, 138.19, 136.79, 128.54,127.70, 127.31, 124.06, 105.35, 81.28, 68.51, 53.50, 49.35,45.83, 28.30, 26.71, 14.38.ESI-HRMS:m/z[M + H]+C22H23N4O5计算值: 423.1663, 测量值: 423.1677; [M + Na]+C22H22N4O5Na 计算值: 445.1482, 测量值: 445.1495.

1-(4-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基) 苄基)-10-硝基-1,2,3,5,6,7,8,9-八氢-5,9-环氧二氢咪唑并[1,2-a]氮杂环辛烯 (D20): 黄色固体467 mg, 产率53.6%, m.p.146.3～150.2 ℃.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ7.58 (d,J= 8.4 Hz, 2H),7.37 (d,J= 8.0 Hz, 2H), 7.18 - 7.11 (m, 2H), 6.93 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 5.12 (s, 1H), 5.10 - 5.06 (m, 1H), 4.99 (d,J= 15.2 Hz, 1H), 4.80 (d,J= 15.2 Hz, 1H), 4.27 (s, 4H), 3.76 - 3.58(m, 4H), 1.83 (d,J= 13.6 Hz, 1H), 1.79 - 1.65 (m, 3H), 1.53(d,J= 14.0 Hz, 1H), 1.46 - 1.31 (m, 1H).13C NMR (101 MHz,DMSO)δ156.02, 143.63, 143.09, 138.69, 135.65, 133.06,128.29, 126.25, 119.40, 117.44, 114.99, 105.34, 81.27, 68.54,64.13, 64.08, 53.36, 49.19, 45.80, 28.28, 26.71, 14.37.ESIHRMS:m/z[M + H]+C24H26N3O5计算值: 436.1867, 测量值:436.1884; [M + Na]+C24H25N3O5Na 计算值: 458.1886, 测量值: 458.1702.

1-(4-(噻吩-2-基) 苄基)-10-硝基-1,2,3,5,6,7,8,9-八氢-5,9-环氧二氢咪唑并[1,2-a]氮杂环辛烯 (D21): 棕色固体396 mg, 产率51.6%, m.p.143.1～145.7 ℃.1H NMR (400 MHz,DMSO-d6)δ7.65 (d,J= 8.0 Hz, 2H), 7.54 (dd,J= 4.8, 0.8 Hz, 1H),7.52 (dd,J= 3.6, 0.8 Hz, 1H), 7.38 (d,J= 8.0 Hz,2H), 7.14 (dd,J= 4.8, 3.6 Hz, 1H), 5.12 (s, 1H), 5.10 - 5.05(m, 1H), 4.98 (d,J= 15.2 Hz, 1H), 4.79 (d,J= 15.2 Hz, 1H),3.77 - 3.59 (m, 4H), 1.83 (d,J= 13.2 Hz, 1H), 1.80 - 1.66 (m,3H), 1.54 (d,J= 13.6 Hz, 1H), 1.46 - 1.32 (m, 1H).13C NMR(101 MHz, DMSO)δ156.09, 143.03, 136.44, 132.94, 128.58,128.51, 125.67, 125.50, 123.74, 105.40, 81.32, 68.55, 53.41,49.23, 45.87, 28.31, 26.73, 14.41.ESI-HRMS:m/z[M + H]+C20H22N3O3S 计算值: 384.1376, 测量值: 384.1386; [M +Na]+C20H21N3O3SNa 计算值: 406.1196, 测量值: 406.1207.

1-(4-(噻吩-3-基) 苄基)-10-硝基-1,2,3,5,6,7,8,9-八氢-5,9-环氧二氢咪唑并[1,2-a]氮杂环辛烯 (D22): 白色固体337 mg, 产率43.9%, m.p.204.6～206.0 ℃.1H NMR (400 MHz,DMSO-d6)δ7.88 (dd,J= 2.8, 1.2 Hz, 1H), 7.72 (d,J= 8.0 Hz, 2H), 7.64 (dd,J= 5.2, 2.8 Hz, 1H), 7.57 (dd,J= 5.2, 1.2 Hz, 1H), 7.37 (d,J= 8.0 Hz, 2H), 5.12 (s, 1H), 5.10 - 5.05 (m,1H), 4.98 (d,J= 15.2 Hz, 1H), 4.80 (d,J= 15.2 Hz, 1H), 3.77 -3.59 (m, 4H), 1.83 (d,J= 13.6 Hz, 1H), 1.79 - 1.65 (m, 3H),1.54 (d,J= 13.6 Hz, 1H), 1.46 - 1.32 (m, 1H).13C NMR (101 MHz, DMSO)δ156.07, 143.86, 141.11, 135.86, 134.34,128.41, 127.12, 126.17, 120.97, 105.42, 81.31, 68.57, 53.38,49.20, 45.88, 28.30, 26.74, 14.41.ESI-HRMS:m/z[M + H]+C20H22N3O3S 计算值: 384.1376, 测量值: 384.1392; [M +Na]+C20H21N3O3SNa 计算值: 406.1196, 测量值: 406.1210.

1-(4-(1-甲基-吡唑-4-基) 苄基)-10-硝基-1,2,3,5,6,7,8,9-八氢-5,9-环氧二氢咪唑并[1,2-a]氮杂环辛烯 (D23): 白色固体345 mg, 产率45.2%, m.p.191.6～193.4 ℃.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ8.13 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.11 (s, 1H), 5.09 - 5.05 (m,1H), 4.94 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.86(s, 3H), 3.74 - 3.56 (m, 4H), 1.82 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.78 -1.65 (m, 3H), 1.53 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 1.45 - 1.29 (m, 1H).13C NMR (101 MHz, DMSO-d6)δ155.97, 135.98, 134.49,131.85, 128.39, 127.74, 124.96, 121.54, 105.39, 81.27, 68.54,53.33, 49.08, 45.81, 28.25, 26.73, 14.36.ESI-HRMS:m/z[M +H]+C20H24N5O3计算值: 382.1874, 测量值: 382.1885; [M +Na]+C20H23N5O3Na 计算值: 404.1693, 测量值: 404.1704.

1-(4-(吡唑-N-基) 苄基)-10-硝基-1,2,3,5,6,7,8,9-八氢-5,9-环氧二氢咪唑并[1,2-a]氮杂环辛烯 (D24): 黄色固体135 mg, 产率36.7%, m.p.143.2～146.1 ℃.1H NMR (400 MHz,Chloroform-d)δ7.92 (d,J= 2.4 Hz, 1H), 7.72 (d,J= 1.6 Hz,1H), 7.70 - 7.61 (m, 2H), 7.44 (d,J= 8.6 Hz, 2H), 6.49 - 6.44(t,J= 2.0 Hz, 1H), 5.33 (d,J= 2.8 Hz, 1H), 5.10 (d,J= 15.0 Hz, 1H), 4.95 (s, 1H), 4.81 (d,J= 15.0 Hz, 1H), 3.79 - 3.66(m, 1H), 3.65 - 3.50 (m, 3H), 2.15 (d,J= 13.6 Hz, 1H), 1.95 -1.83 (m, 2H), 1.68 (d,J= 13.6 Hz, 1H), 1.65 - 1.50 (m, 2H).13C NMR (101 MHz, Chloroform-d)δ156.62, 141.35, 139.99,134.62, 129.60, 126.95, 119.64, 107.91, 106.93, 83.07, 69.76,54.50, 48.94, 46.71, 29.64, 26.56, 15.12.ESI-HRMS:m/z[M +H]+C19H22N5O3计算值: 368.1717, 测量值: 368.1729; [M +Na]+C19H21N5O3Na 计算值: 390.1537, 测量值: 390.1549.

1-(4-(咪唑-N-基) 苄基)-10-硝基-1,2,3,5,6,7,8,9-八氢-5,9-环氧二氢咪唑并[1,2-a]氮杂环辛烯 (D25):黄色油状液体116 mg, 产率31.6%.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ8.26(s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.11 (s, 1H), 5.12 (s, 1H), 5.10 - 5.05 (m, 1H), 5.00(d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.81 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.77 - 3.60 (m,4H), 1.83 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 1.79 - 1.65 (m, 3H), 1.54 (d, J =14.0 Hz, 1H), 1.46 - 1.32 (m, 1H).13C NMR (101 MHz,DMSO-d6)δ156.05, 136.10, 135.70, 135.46, 129.84, 129.22,120.26, 117.94, 105.38, 81.29, 68.52, 53.21, 49.27, 45.83,28.30, 26.71, 14.39.ESI-HRMS:m/z[M + H]+C19H22N5O3计算值: 368.1717, 测量值: 368.1732; [M + Na]+C19H21N5O3Na计算值: 390.1537, 测量值: 390.1548.

1-(4-(1,2,4-三唑-N-基) 苄基)-10-硝基-1,2,3,5,6,7,8,9-八氢-5,9-环氧二氢咪唑并[1,2-a]氮杂环辛烯 (D26): 白色固体175 mg, 产率47.5%, m.p.187.8～190.1 ℃.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ9.30 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.86 (d,J= 8.4 Hz, 2H), 7.53 (d,J= 8.4 Hz, 2H), 5.13 (s, 1H), 5.09 - 5.06 (m,1H), 5.03 (d,J= 15.2 Hz, 1H), 4.80 (d,J= 15.2 Hz, 1H), 3.78 -3.61 (m, 4H), 1.83 (d,J= 13.2 Hz, 1H), 1.79 - 1.67 (m, 3H),1.55 (d,J= 13.6 Hz, 1H), 1.47 - 1.33 (m, 1H).13C NMR (101 MHz, DMSO-d6)δ156.14, 152.43, 142.31, 136.80, 135.97,129.14, 119.44, 105.39, 81.31, 68.53, 53.35, 49.36, 45.89,28.33, 26.71, 14.42.ESI-HRMS:m/z[M + H]+C18H21N6O3计算值: 369.1670, 测量值: 369.1686; [M + Na]+C18H20N6O3Na计算值: 391.1489, 测量值: 391.1505.

1-(4-(噁唑-5-基) 苄基)-10-硝基-1,2,3,5,6,7,8,9-八氢-5,9-环氧二氢咪唑并[1,2-a]氮杂环辛烯 (D27): 白色固体123 mg, 产率33.4%, m.p.173.8～176.0 ℃.1H NMR (400 MHz,DMSO-d6)δ8.45 (s, 1H), 7.72 (d,J= 8.0 Hz, 2H), 7.69 (s,1H), 7.44 (d,J= 8.0 Hz, 2H), 5.12 (s, 1H), 5.09 - 5.04 (m,1H), 5.01 (d,J= 15.2 Hz, 1H), 4.78 (d,J= 15.2 Hz, 1H), 3.74 -3.59 (m, 4H), 1.82 (d,J= 13.6 Hz, 1H), 1.78 - 1.66 (m, 3H),1.54 (d,J= 14.0 Hz, 1H), 1.46 - 1.32 (m, 1H).13C NMR (101 MHz, DMSO-d6)δ156.08, 151.79, 150.33, 137.60, 128.50,126.53, 124.18, 121.98, 105.37, 81.28, 68.51, 53.54, 49.30,45.85, 28.29, 26.72, 14.38.ESI-HRMS:m/z[M + H]+C19H21N4O4计算值: 369.1557, 测量值: 369.1571; [M + Na]+C19H20N4O4Na 计算值: 391.1377, 测量值: 391.1391.

1-(4-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基) 苄基)-10-硝基-1,2,3,5,6,7,8,9-八氢-5,9-环氧二氢咪唑并[1,2-a]氮杂环辛烯 (D28): 白色固体113 mg, 产率29.5%, m.p.191.6～193.4 ℃.1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ7.96 (d,J= 7.6 Hz, 2H), 7.56 (d,J=8.0 Hz, 2H), 5.14 (s, 1H), 5.11 - 5.01 (m, 2H), 4.80 (d,J=15.6 Hz, 1H), 3.79 - 3.60 (m, 4H), 2.58 (s, 3H), 1.81 (d,J=13.2 Hz, 1H), 1.78 - 1.66 (m, 3H), 1.55 (d,J= 13.2 Hz, 1H),1.49 - 1.34 (m, 1H).13C NMR (101 MHz, DMSO-d6)δ163.89, 163.81, 156.21, 141.18, 128.56, 126.41, 122.50,105.32, 81.29, 68.49, 53.86, 49.53, 45.88, 39.73, 28.33, 26.71,14.41, 10.66.ESI-HRMS:m/z[M + H]+C19H22N5O4计算值：384.1666, 测量值: 384.1678; [M + Na]+C19H21N5O4Na计算值: 406.1486, 测量值: 406.1500.

1.3 目标化合物增效活性的测试

以上海晓明检测技术服务有限公司生测药效实验室提供的苜蓿蚜Aphis Craccivora为测试靶标，采用浸渍法测试目标化合物对吡虫啉的增效活性[22]。准确称取目标化合物和吡虫啉原药各10 mg，分别溶于1 mL 二甲基亚砜中，加入含体积分数0.1% TritonX-100 的蒸馏水，配制成100 mg/L的母液。将目标化合物药液与吡虫啉原药药液按照一定比例混合，稀释至目标测试浓度，备用。收集苜蓿蚜成虫，避光饥饿1 h 后，接到高4 cm 左右的新鲜蚕豆苗上，待试虫在豆苗上稳定后，将附着试虫的豆苗浸入混合药液中，浸渍3 s，重复3 次。浸药后吸去多余药液，将豆苗转移至湿润的海绵上，分别用干净的玻璃罩罩住，每个浓度平行3 次。于温度 (24 ± 1) ℃、光照周期14 h/10 h (L/D)及相对湿度40%～60%的条件下培养，48 h 后检查并统计结果。以毛笔轻触虫体，试虫不动或足僵直视为死亡。

2 结果与分析

2.1 化合物的合成

苄卤中间体A 根据文献中已报道的方法合成。苯基取代和部分杂环取代的苄卤化合物A1～A23以不同取代的硼酸化合物和溴苯为起始原料，通过Suzuki 偶联反应合成。在实际合成过程中，方法1 操作简便且具有良好的选择性，通过一步反应即可得到相应的苄氯中间体，但该方法对于部分邻位取代基团位阻较大 (如硝基或三氟甲基) 的底物不适用，而这些底物可以通过方法2 得到相应的苄卤化合物，方法2 的底物适用性更好。苄卤化合物A24～A26 通过芳香亲核取代反应合成，在对氟苯甲醛中，由于氟原子的吸电子能力较其他卤素原子更强，因此反应过程中能够形成稳定的芳基负离子中间体，利于反应正向进行。化合物A 与乙二胺反应生成化合物B，以反应过程中过量的乙二胺作为缚酸剂，可促进反应正向进行。化合物B 与二甲硫基硝基烯反应合环生成化合物C。基于硝基烯胺的双亲电反应位点特性，中间体C 与戊二醛反应得到目标化合物D1～D28。

2.2 目标化合物对吡虫啉的增效活性

以苜蓿蚜成蚜为试验靶标，测试不同质量浓度(0.25、0.5 和1 mg/L)的目标化合物与吡虫啉(0.5 mg/L)联用的杀虫活性作用。试验结果表明：目标化合物本身对苜蓿蚜不具杀虫活性 (见附加材料表S1)，而其与吡虫啉联用后均具有一定的增效作用 (表1)。当目标化合物D1～D28 的质量浓度为1 mg/L 时，部分化合物能够将吡虫啉的杀虫活性从30%～40%提高到60%以上。当目标化合物D1～D28 的质量浓度降低到0.25 和0.5 mg/L 时，其增效作用随着化合物质量浓度的降低呈现下降趋势。比较化合物D1、D2 和IPP217D24 的增效作用，苯环在对位时，化合物的增效作用较高。在对位的苯环上引入不同的取代基团，比较联用后的杀虫活性，结果显示，邻位取代化合物的增效作用优于间位和对位取代的化合物，如化合物D3 (R1= 4-(2-CH3-Ph)) 的增效活性优于D4(R1= 4-(3-CH3-Ph))和D5 (R1= 4-(4-CH3-Ph))；化合物D10 (R1= 4-(2-F-Ph))的增效活性优于D11(R1= 4-(3-F-Ph))和D12 (R1= 4-(4-F-Ph))。取代基团的吸、供电子效应不是影响目标化合物增效作用的关键因素，如含给电子基团甲氧基的化合物D6 和吸电子基团硝基的化合物D17～D19 具有相当的增效活性。杂环取代的化合物中，噻吩取代的化合物D21 和D22 以及三唑取代的化合物D26 表现出较好的增效作用，吡唑取代的化合物D23 和D24 以及噁唑取代化合物D27 增效作用较差。

表1 不同质量浓度的目标化合物与0.5 mg/L 吡虫啉联用对苜蓿蚜的增效活性Table 1 Synergistic activities of different concentrations of target compounds with 0.5 mg/L imidacloprid against A.craccivora

由 (表1) 数据可见：在系列化合物中，化合物D3 具有显著的增效作用，故测试了在化合物D3 增效作用下吡虫啉对苜蓿蚜的LC50值。结果(表2) 表明：当化合物D3 质量浓度为1 mg/L时，吡虫啉的LC50值为0.24 mg/L，相较于没有使用目标化合物时吡虫啉的LC50值(0.97 mg/L)，其毒力提高了4.04 倍，优于化合物IPP217D24和IPP217D25；当化合物D3 的质量浓度为0.5 或0.25 mg/L 时，其增效作用优于IPP217D24，与IPP217D25 相当。表明化合物D3 对吡虫啉具有良好的增效作用，有进一步开发的潜力。

表2 目标化合物D3 对吡虫啉杀苜蓿蚜的增效效果Table 2 Synergistic activities of target compounds D3 with imidacloprid against A.craccivora

3 结论

为解决害虫对新烟碱类杀虫剂产生抗性的问题，本研究在前期研究基础上，对具有增效作用的化合物IPP217D24 的联苯部分进行了结构改造，探究了含不同取代芳环片段的八元氧桥环新烟碱类似物对传统新烟碱杀虫剂吡虫啉的增效作用。结果表明，目标化合物与吡虫啉联用能够提高吡虫啉对苜蓿蚜的杀虫活性，化合物的增效作用与其质量浓度呈正相关。在所有目标化合物中，化合物D3 表现出显著的增效作用，当其质量浓度为1 mg/L 时，可将吡虫啉对苜蓿蚜的毒力作用提高4.04 倍。具有选择性增效作用的八元氧桥环新烟碱增效剂的开发对解决传统新烟碱类杀虫剂的抗性和蜂毒问题具有重要意义，本文研究结果可为八元氧桥环新烟碱增效化合物的优化提供参考。