双胎输血综合征临床研究进展

吕艳红,郭 红,贺媛媛,白 璐,陈必良,刘朵朵

(1.空军军医大学西京医院,陕西 西安 710032;2.西安市人民医院 西安市第四医院,陕西 西安 710100)

双胎输血综合征(Twin-to-twin transfusion syndrome,TTTS)是目前最常见的单绒毛膜双羊膜囊双胎特有的并发症。其病因及发病机制主要是由于胎盘血管之间存在异常的血管吻合支,主要包括三种:动脉-静脉交通支(双向)、动脉-动脉交通支和静脉-静脉交通支。另外,脐带帆状附着及胎盘份额的不同也被认为可能是TTTS形成的原因,但尚不明确。虽然,TTTS的形成原因还没有被完全解析,但均认为吻合血管的类型、数量和直径决定了该病的发生风险,同时也解释了TTTS的病理生理改变[1]。研究[2]显示,近10%～15%的单绒毛膜双羊膜囊双胎会发展为TTTS,且主要发生在妊娠的16～26周。如不及时地对TTTS进行干预,一旦发生严重的TTTS,胎儿的病死率会高达80%～100%[3]。因而,更加及时、精准的诊断和治疗方式,能够改善TTTS的母儿预后,本文将着重分析TTTS的诊疗现状,以供同道参考。

1 TTTS的诊断

超声检测对母儿围产期结局尤为重要,尤其是对于TTTS的及时、准确的诊断主要通过超声检查来实现[4]。国际妇产科超声学会关于超声在双胎妊娠中作用的实践指南中指出:非复杂性单绒双胎超声评估应从16周起,并建议每2周进行一次,按时、按期行超声检查能够及早地发现疾病。目前,各诊疗中心广泛采用的临床分析是Quintero分期。其根据胎儿的超声表现,将TTTS分为5期,具体为:Ⅰ期受血胎儿最大羊水池≥8 cm(20周以上≥10 cm),供血胎儿最大羊水池≤2 cm;Ⅱ期:供血胎儿膀胱未充盈;Ⅲ期:超声多普勒改变(脐动脉舒张期血流缺失或反流,静脉导管血流a波反向,脐静脉血流搏动);Ⅳ期:一胎或双胎水肿;Ⅴ期:至少一胎胎死宫内[5]。但也有研究[6]显示:妊娠16～17周时羊水最大深度6 cm(第90个百分位),7 cm(第97.5个百分位)更敏感,故认为妊娠18周前将羊水最大深度修改为6 cm,可能比8 cm更加敏感。另外,美国费城儿童医院提出的关于胎儿心功能的CHOP评分和辛辛那提提出改良的Quintero系统,均更加关注心血管参数对新生儿结局的影响[7-8]。这些都是Quintero分期所不能达到的,但由于可操作性、缺少大样本数据支持等原因,目前尚未广泛普及。

2 TTTS的治疗

2.1 治疗方法 目前TTTS的治疗方法主要包括:期待治疗、胎儿镜下胎盘血管交通支凝固术、选择性减胎术、羊水减量术等。我国2020年发布的《双胎输血综合征诊治及保健指南》[9]中指出,期待治疗主要应用于Quintero分期Ⅰ期,且病情稳定的患者。而对于Quintero分期中Ⅱ-Ⅳ期,以及进展性的Ⅰ期患者,主要采用胎儿镜下胎盘血管交通支凝固术。此技术能够从根源上阻断TTTS的病理生理改变,显著提高新生儿预后。主要包括三种方式:①非选择性血管交通支凝固术(NS-LPCV):也是最早的一种手术治疗方式,主要是胎儿镜下沿两胎儿间的羊膜分隔阻断胎膜两边所有的血管[10]。②选择性血管交通支凝固术(SLPCV):由Quintero等改进的,即在胎儿镜下有选择地凝固两胎儿间的吻合血管,是目前常用的手术方式,可获得良好的手术预后[5]。③Solomon技术:在选择性血管交通支凝固术的基础上,连续凝固各凝固点间的胎盘区域,认为该方式能够有效提高双胎的存活率,同时降低复发性TTTS(rTTTS)和继发性双胎贫血-红细胞增多序列征(TAPS)的发生[11]。这三种手术方式各有优缺点,关于这三种手术方法的选择,目前临床上没有存在太大的争议,且相关研究较多,故不再赘述。

2.2 治疗困境 虽然在TTTS手术方式的选择上没有太多争议,但对于TTTS的治疗时机等问题还是存在一定的争议。其中,最突出的两个问题就是:Quintero分期为Ⅰ期的患者该选择何种治疗方式;晚期(孕周大于26周)的患者该不该进行手术干预。①针对处于Quintero分期Ⅰ期的患者在疾病进展后,需要尽快采用胎儿镜激光手术进行干预这一点是毋庸置疑的,但对于病情平稳的Ⅰ期患者到底该如何选择,现在还存在不同的声音。而对治疗方案存在的争议,则主要是由于可能在期待治疗过程突发的一胎或双胎胎死宫内,或者在胎儿激光手术后出现晚期流产或早产而导致不良的妊娠结局。一项来自北美的研究发现:与期待治疗相比,羊水减量术及胎儿激光手术均能降低胎儿的病死率,且胎儿激光手术是改善新生儿预后的独立保护性因素(OR=0.12,95%CI:0.03～0.44)[12]。而另一项针对Ⅰ期患者的大型临床试验则发现:期待治疗与胎儿激光治疗的胎儿存活率以及严重的神经系统损伤发生率均没有统计学差异。但在他们的临床观察中,选择期待治疗的患者有接近60%出现病情进展,而需要采取补救手术治疗,并且对比了这类患者和没有出现病情进展的期待治疗患者的胎儿存活率发现,进行补救手术的患者存活率略低(78%比71%),但两者差异没有统计学意义[13]。从这些研究结果上来看,似乎期待治疗并不一定是特别理想的选择,且期待治疗过程中,需要严密监测,并确保患者一旦出现病情进展后能够立即得到有效手术治疗。当然,要想有更确定的答案,需要更多的临床试验来验证。②26周以后才初次诊断为TTTS的概率在临床上不高,但针对晚期TTTS患者的治疗方式却存在着不小的争议。由于存在胎儿过大、子宫过大以及吻合支更粗等客观条件的限制,给临床医生带来了更大的治疗困难,使得有些人倾向于采取羊水减量术,甚至是在胎儿达到生存能力时选择医源性早产的治疗方式[14]。一项针对晚期TTTS的系统综述描述:在临床上,晚期TTTS的发生率约8.7%,而胎死宫内的发生率在期待治疗、激光治疗以及羊水减量术中分别为17.7%、5.3%和0%,但新生儿的病死率在期待治疗、激光治疗以及羊水减量术中分别为42.5%、2.8%和20.2%,且胎儿存活率在激光治疗中最高96.4%(期待治疗44.4%,羊水减量术78%)[15]。因此,在TTTS选择治疗方案时应与患者予以充分的沟通,详细告知其不同的治疗方式利弊、近期与远期并发症等,制定适宜患者的诊疗手段;此外,由于TTTS患者自身以及相关的治疗会一定程度上增加胎儿早产、产前胎儿脑损伤的风险,在胎儿出生后必须实施相应神经系统方面检查,并长期对存活儿神经系统方面的发育情况予以随访,最终提高TTTS胎儿的远期存活率及生存质量。

3 TTTS术后并发症

目前,继发性TAPS和rTTTS的发生主要是由于激光术后胎盘间仍有部分持续存在的、不平衡的血管吻合造成的。文献[16-17]报道,继发性TAPS占TTTS激光手术治疗后的2%～13%,而rTTTS的发生约占5%。另外,胎儿死亡和未足月胎膜早破则是最常见的并发症[18]。其中,胎儿死亡通常不单独报道,它一般包括胎儿宫内死亡、流产和选择性减胎。TTTS的早产主要是术后出现未足月胎膜早破,且医源性胎膜早破约占30%[19]。TTTS激光术后母体的并发症尚没有一致的报道,发生率约有5%,包括羊水渗漏入腹腔后的腹痛、绒毛膜羊膜炎、阴道出血、肺水肿和胎盘早剥等等[18]。

3.1 继发性TAPS和rTTTS 对于减少继发性TAPS和rTTTS的发生,Solomon式被认为是较为合适的手术方式,因为它可以减少胎盘间不可见的小吻合血管。但即使采用了Solomon技术,仍有近3%病例发生rTTTS或TAPS[20],19%的病例仍存在残余血管吻合[21]。而针对rTTTS、TAPS病例的最佳治疗方式还没有达成共识,因为重复的干预治疗可能会增加早产和围产儿不良妊娠结局,如再次行TTTS手术、换血治疗等[16]。且重复进行宫内手术治疗时手术视野差,这可能增加术后胎膜早破及早产的发生,因而需要慎重选择[22]。另外,有研究显示,激光手术时采用10-Fr(Karl storz 0° semirigid或Hopkins 0° rod lens)或12-Fr(Hopkins 30°/70° rod lens)套管的病例发生rTTTS、TAPS的比例低于其他使用的套管(P<0.001),考虑可能与手术视野更加清晰,能够更好地定位胎盘有关[23]。因此,考虑更加彻底、全面以及准确地消融胎盘间的吻合血管,能够降低TTTS激光治疗术后rTTTS、TAPS的发生;也就是说,需要手术医生不断改进手术技巧、提高操作水平来减少这类并发症的发生。当然,可能还存在其他的因素,这些还需要进一步的试验来研究。

3.2 胎死宫内 文献[24]报道,TTTS术后的胎死宫内近75%是发生在术后的几天内到1周之内。涉及整体的病理生理机制,TTTS术后胎儿的发病率和病死率与胎儿血流动力学改变、心功能不全和胎盘功能不全有关[25]。Eixarch等[26]研究显示,TTTS术后胎死宫内的发生率与手术孕周、脐动脉舒张期血流反向、大脑中动脉收缩峰值速度(MCA-PSV)改变(MCA-PSV>1.5 μm)及胎儿心脏功能改变密切相关。另有研究也支持上述理论,认为受血儿异常的脐动脉舒张末期血流(UA-EDF)、异常的静脉导管(DV)、升高的右心室MPI(RV-MPI)评分,这些均提示存在较高的心脏负荷,因而TTTS术后胎儿的病死率也较高[27]。故考虑术前行胎儿超声心动图检查、测量MCA-PSV等指标,可以保证术前充分地评估胎儿状态,指导TTTS手术方案的设定,并预测TTTS术后胎儿的预后。

3.3 早产及未足月胎膜早破 对于早产的预防除了适时的使用缩宫素抑制剂以外,针对TTTS手术还有许多学者提出不同的想法。有研究[19]报道,TTTS患者术前宫颈缩短与自发早产的发生存在相关性,其平均分娩孕周在30.9周,并指出需采取有效措施来预防术前宫颈缩短。另有研究也支持上述结论,并提出可以在胎儿镜手术同时行宫颈环扎术来预防,但考虑宫颈环扎术为侵入性手术,故需根据临床情况实施个体化方案[28]。Papanna等[29]通过对胎儿镜治疗TTTS术前宫颈长度小于2.5 mm的患者术中同时行宫颈环扎术与未行宫颈环扎的患者相比较发现,环扎组与未环扎组在分娩孕周、围产儿病死率上均无统计学差异(P=0.15)。而刘嘉欣等[30]的研究则提示:胎儿镜术中同时行子宫颈环扎术,对于宫颈长度≤20 mm伴或不伴有宫颈形态改变的患者,可延长分娩孕周,改善妊娠结局。故考虑,胎儿镜激光手术同时行宫颈环扎,在改善围产儿结局方面的意义尚存在争议,临床上可根据实际情况及经验酌情选择。至于子宫托及阴道放置孕激素,有研究指出对于双胎合并宫颈缩短的患者可以延长孕周,减少围产儿的不良结局[31]。结合相关研究结果考虑预防性宫颈环扎术、放置子宫托、阴道放置孕激素等方式可能在预防TTTS早产上起到一定的作用,但具体采用何种方式更加有效,则需结合临床实际情况,以及更进一步的研究来探讨,但TTTS患者术前测量宫颈长度则是必要的。由于手术治疗属于有创操作,未足月胎膜早破是胎儿镜激光术后最常见的并发症,往往会导致早产的发生。有研究[32]指出,17周以前行胎儿镜手术会显著增加未足月胎膜早破的发生。另外,术中Trocar的穿刺部位与未足月胎膜早破的发生有一定关系,当穿刺部位位于子宫下段时会增加胎膜早破的发生率[33]。除了穿刺部位及手术孕周可能增加胎膜早破的发生率以外,由于胎膜不具有自身修复的能力,宫腔操作损伤后很难通过自身修复达到愈合,因而,有学者考虑可以通过减少穿刺口的直径、手术结束后采用生物制剂封堵穿刺口以及注射密封剂来治疗胎膜早破或预防胎膜早破的发生,但这些都还处于研究探索阶段,却也不失为后续研究发展的方向。

4 TTTS术后新生儿预后

TTTS术后新生儿并发症主要包括与早产密切相关的呼吸系统疾病、坏死性小肠炎、早产儿视网膜病变以及脑损伤等,而与TTTS相关特有并发症还包括心血管疾病、肾功能衰竭和血液系统疾病等[34]。这里着重分析一下脑损伤及心血管系统疾病。①有学者建议,对于单绒双胎特别是合并TTTS者,应常规行胎儿先天性心脏病筛查,因为TTTS术后新生儿罹患先天性心脏病的风险是单胎的12倍,这考虑与胎儿时期血流动力学不稳定相关[34]。虽然部分胎儿的心脏功能及心脏结构在TTTS术后有所改善,但有些仍要接受手术治疗。其中,心血管系统的并发症多发生在受血儿身上,如:高血压、心肌病、右心室流出道梗阻(影响4%的受血儿)和新生儿的肺动脉高压,其心功能异常与不良妊娠结局相关,故考虑受血儿心功能正常者围产期存活率较高[35-36]。而供血儿的主动脉狭窄的风险可能增加,这考虑与低血容量相关[37]。由此可见,针对TTTS患者进行胎儿心血管系统指标监测及胎儿超声心动图检查等是十分必要的。②TTTS术后存活胎儿最重要也最可怕的并发症是新生儿脑损伤,也是神经系统发育障碍(NDI)的一个主要表现,它可能对新生儿产生深远,甚至终生的影响。它的发生主要是由于存在血管异常吻合和静脉内输血所致,其中单绒双胎一胎宫内死亡后,存活胎的风险最高。当一胎死亡后,由于血管吻合支的存在,血液通过未闭的血管急性输送给死亡胎,导致存活胎出现低血容量和贫血,最终诱发脑损伤[38]。目前认为,在胎儿死亡前进行激光手术治疗可减少脑损伤的发生,但前提是手术完成且没有遗漏任何吻合血管。自从采用激光手术治疗以来,TTTS的脑损伤发生率已经显著下降,目前报道的范围在2%～18%[39]。但在TTTS病例中早产比例高,这使得存活新生儿容易发生与早产相关的产后获得性脑损伤,尤其是脑白质软化及脑室内出血。事实上,早产和低出生体重已被证实是TTTS术后新生儿严重脑损伤的重要危险因素[40]。在TTTS病例中,供血儿脑损伤被认为主要是由于低血容量导致脑灌注受损引起的缺血缺氧性损伤,而受血儿脑损伤机制则可能是由于红细胞增多和高黏血症导致的血管栓塞。考虑到TTTS胎儿及新生儿脑损伤发生风险较高,且磁共振成像能够更加清晰地发现颅内细微损伤,故考虑推荐胎儿期及出生后行头颅成像,用以准确评估损伤的类型、时间和来源,及早发现新生儿颅脑损伤可以帮助儿科医生尽早进行干预,改善患儿预后。

5 TTTS患儿的长期随访

TTTS治疗的最终目标应该是在没有神经系统发育障碍的情况下存活。特别是现在患儿的生存率和短期预后已经大大提高的前提下,患儿的长期随访对于评估是否在没有NDI情况下存活这一目标至关重要[41]。在绝大多数研究中,重度NDI被定义为合并以下情况之一:脑瘫(CP)、严重运动和(或)认知发育迟缓、双目失明或耳聋(需要助听器)。研究发现,TTTS激光手术治疗后严重的NDI发生率约为9%(3%～18%),CP平均报告率为5%[42]。有研究指出,影响神经系统发育的高危因素包括:TTTS手术时孕周较小、Quintero分期较高、出生时的孕周较早、低体重儿以及合并重度脑损伤[43-44]。因此,针对这类患儿更需要做到长期随访,争取早期发现NDI。一旦诊断为NDI后需要制定详细的治疗方案,包括身体和神经检查,以及认知和运动发育评估。上述研究显示,在过去的20年里,严重的NDI和CP发病率有所下降,考虑与TTTS手术技巧的提升,TTTS术后患儿的监测、随访的加强以及新生儿护理策略的改善等密切相关[45]。可见,对于可能存在NDI的患儿进行长期随访,及早发现病症、及时治疗可以改善患儿的预后,也就更体现了我们治疗TTTS患者的初衷。

6 结 语

随着对TTTS更加深入的研究可以看到,无论是从疾病的诊疗方面,还是从术后随访监测方面,针对TTTS这一单绒双胎特有并发症的管理都在不断提高,随之带来的是新生儿预后的改善,这些都是十分可喜的结果。但由于疾病本身的复杂性,仍然有许多需要进一步探索的内容,并告诫我们,需要根据患者的实际情况选择合适的手术时机、手术方式,并进一步加强术后管理、做好长期随访才能给患者带来更大的收益。总之,在实现更好的母儿结局上仍然任重而道远。