血管周围脂肪对腹主动脉瘤进展作用的影像学评估△

吴亮霖，李方达，崔立强，刘志丽，曾 嵘，郑月宏,

1 中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院血管外科，北京 100730

2 中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院疑难重症及罕见病国家重点实验室，北京 100730

腹主动脉瘤（abdominal aortic aneurysm，AAA）是危害人类生命健康的重要疾病，一般通过腹主动脉病理性扩张、管腔直径≥3 cm即可确诊。AAA起病隐匿，常无明显临床表现，一旦破裂，有很高的病死率[1]。血管周围脂肪（perivascular adipose tissue，PVAT）是紧密围绕血管周围的一种特殊类型的脂肪组织，既往研究将其视为仅对血管起机械支撑作用的惰性储能器官，然而，近年来越来越多的研究表明PVAT可通过分泌多种脂肪因子和细胞因子[2-3]上调促炎基因及基质金属蛋白酶基因的表达，下调抗炎基因表达，对外界刺激产生炎症反应，影响血管稳态[4-5]。Kugo 等[6]的研究发现，移除PVAT 后，腹主动脉壁内的脂肪细胞数量减少且伴AAA 管径缩小。此外，有关研究发现T细胞在PVAT 内大量聚集，并渗透进入AAA 瘤壁[7]，进一步表明PVAT 对AAA 发生发展可能具有潜在机制。

目前，影像学检查是疾病诊断的重要辅助手段，通过测量动脉瘤的相关形态学参数，可对其破裂风险进行预测，其中，瘤体最大直径常被认为是动脉瘤破裂的重要危险因素。然而，临床实践表明，较小的动脉瘤同样存在破裂可能，因而，临床亟待发现新的AAA影像学监测指标。近年来，各类影像学检测工具逐渐被用于AAA患者PVAT的可视化评估中，炎症作用下计算机断层扫描（computer tomography，CT）值的改变、高分辨率及以化学位移为基础的磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）可定量检测脂肪组织，正电子发射体层成像（positron emission tomography，PET）、单光子发射计算机体层摄影（single photon emission computed tomography，SPECT）可反映组织摄取的代谢，均为PVAT的影像学准确评估提供了可能。本文主要从CT、MRI、PET、SPECT影像学方面综述PVAT对AAA进展的作用机制。

1 CT 对PVAT 的可视化评估

CT已被广泛应用于临床诊疗中，随着X线发射接收装置、计算机数据管理与存储系统及图像后处理技术的发展，CT已成为疾病评估和心血管危险分层的重要工具，可用于评估PVAT 的体积、衰减值、主动脉瘤最大横截面积、主动脉瘤体积及其相关性。由于炎症血管与PVAT 的相互作用，PVAT 进入高分解代谢状态，脂肪细胞分化被抑制，细胞内脂质合成减少，分解增加，脂肪细胞体积缩小[8-9]。同时，炎症造成血管内皮细胞通透性增加，血管周围间隙间质空间扩张，血管周围组织出现水肿[8]。从宏观角度看，这些变化反映了炎症作用下PVAT 的组成由脂质向水相的逐渐转变，这种变化在CT上表现为PVAT 的CT值增加。正常PVAT 的CT值为-190~-30 Hu，而炎症血管PVAT 的平均CT 值较正常偏高[8,10]。既往研究通过测量PVAT 的X线衰减来定量测定血管炎症程度[11]，以预测心血管事件的发生风险。横断面研究显示，升主动脉瘤患者PVAT 的CT值较正常人群高[12]。此外，有研究提出通过血管周围脂肪衰减指数（periaortic adipose tissue attenuation index，PAAI）来定量分析AAA 血管炎症程度，即所有体素CT 值的加权平均，结果显示，主动脉瘤进展的患者PAAI 更高，PAAI 是主动脉扩张进展的独立预测因子[13]。

有研究通过设定CT 值阈值范围并结合解剖位置分析，建立了一种可重复的标准化主动脉PVAT 体积定量测定程序[14]。在每一层CT 图像上定义一个以主动脉中心为圆心，以主动脉前后径大1 cm的值为半径形成的圆，将该圆形区域减去主动脉区域得到的环形区域定义为感兴趣区（region of interest，ROI）[14]。在ROI内，CT 值阈值范围内的像素设为“1”，阈值范围外的像素设为“0”，将所有像素的赋值相加并乘以像素体积，即可获得PVAT 体积[15]。研究发现，使用胸主动脉旁脂肪组织体积标化后的PVAT体积与主动脉直径呈正相关，并且采用循环抵抗素和脂联蛋白水平调整后相关性依然存在[16]，提示PVAT 可能通过局部作用机制促进主动脉扩张。然而，使用上述方法计算PVAT 体积时，不经标化处理必然受到腹主动脉管径的影响，即腹主动脉管径越大，ROI越大，相应的PVAT 体积越大，难以反映PVAT 体积与AAA 病理改变的关系。因此，有学者提出以PVAT密度，即PVAT体积与ROI体积的比值来替代PVAT 体积，这样可以避免腹主动脉管径所造成的影响[15]。同时，也有研究采用PVAT 指数，即PVAT 体积与腹主动脉横断面面积的比值来标化PVAT 体积[17]。研究发现，AAA 患者瘤周PVAT 密度大于健康节段PVAT 密度，与健康人群比较，差异更为显著，差异越大，主动脉管径越大[15]。PVAT 密度增加反映了脂肪细胞数量的增加[15]，其在AAA 的病程中分泌炎症因子，使瘤周的炎症程度进一步加重，促进主动脉壁变性和主动脉扩张。

虽然CT检测PVAT 能够帮助预测AAA 的进展和破裂风险，但是CT 观察到的PVAT 变化仍仅局限在宏观水平。未来还需要更先进的分子影像学技术，可视化PVAT 炎症促进AAA 进展的细胞水平及分子水平的病理过程，以提供更加可靠的临床依据。

2 MRI 对PVAT 的可视化评估

炎症动脉常表现为PVAT 水肿，由于水肿组织在MRI上表现为长T1、T2信号[18]，与正常组织有明显区别。因此，理论上可通过MRI判断PVAT 的水肿情况，从而评估PVAT 炎症程度，以预测AAA 的破裂风险。

2.1 炎症细胞

新型造影剂的功能性磁共振成像技术（functional magnetic resonance imaging，fMRI）已被用于血管周围组织炎症的评估。PVAT 能够分泌大量的单核细胞趋化蛋白-1（monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1）和C反应蛋白[3]，引起巨噬细胞向促炎方向转化并聚集在血管周围，导致血管平滑肌细胞重构、血管内膜增生及损伤后血管滋养管增生，最终促进AAA 的形成[1]。

氧化铁超顺磁性纳米颗粒具有较高的磁性弛豫特性，在T2*加权成像上信号低，且在体内可被巨噬细胞视为异物并吞噬[18]，使炎症反应时巨噬细胞的聚集可视化。一项动物研究显示，对AAA 小鼠模型静脉注射氧化铁超顺磁性颗粒后进行MRI 检查，发现吞噬氧化铁颗粒后的巨噬细胞磁化性质改变，在炎症因子的诱导下向血管周围聚集，在T2*加权成像上显示为无信号的空洞，AAA 破裂死亡的小鼠空洞面积较未破裂小鼠大，持续灌注4周血管紧张素Ⅱ 的小鼠空洞面积大于持续灌注2周的小鼠[19]。

临床研究显示，在基线AAA 体积相同的条件下，T2*加权时瘤壁表现出明显局灶性氧化铁超顺磁性颗粒信号的患者，其AAA 生长率是无氧化铁超顺磁性颗粒信号患者及非特异性氧化铁超顺磁性颗粒信号患者的3倍，提示采用氧化铁颗粒修饰后的造影剂观察PVAT 可能对AAA 进展和破裂风险的预测有一定的帮助[20]。此外，全氟碳纳米乳剂也能被巨噬细胞吞噬，并使其向血管周围迁移聚集的情况可视化[21]。

2.2 基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）

PVAT介导产生的血管生成素样蛋白-2可以促进MMP2/MMP9的表达，从而进一步加速细胞外基质的降解[22]。以胶原蛋白和弹性蛋白为主要成分的细胞外基质是血管中膜及外膜的主要组成部分[1]，其能够在持续大量的血流冲击下维持血管壁稳定性[23]。胶原降解增加且沉积不足与AAA的进展及破裂有关[24]。

一项动物实验发现，在PVAT 血管生成素样蛋白-2基因缺陷的高脂血症小鼠模型中，与对照组相比，AAA 的进展明显减慢，同时炎症细胞及血管平滑肌细胞产生的MMP2/MMP9表达水平明显降低[25]。另一项动物实验发现，向AAA 小鼠模型注射钆基特异性胶原蛋白探针后，AAA 破裂小鼠在T1加权下的瘤周胶原对比度噪声比存活小鼠更低[19]。胶原结合蛋白CNA-35标记的顺磁性/荧光胶束纳米颗粒在注射入AAA 小鼠模型体内后，能够较准确且较早期地区分稳定、有高危进展风险、破裂风险的AAA[24]。

此外，有研究针对MMP设计了新型靶向MRI造影剂P947，发现其能够显著增强炎症血管信号，并且信号增强区域与酶谱法检测到的MMP活性增强区相符合[26]。尽管AAA 的进展和破裂不只与MMP促进的胶质降解有关，但以上研究都表明MRI 分子成像技术可用于观察PVAT 内MMP含量及胶质情况，有助于高危AAA 的早期诊断及后续治疗措施的制定。

虽然上述研究显示MRI分子影像学技术能够有效显示PVAT炎症时巨噬细胞、蛋白酶及细胞外基质的变化情况，在细胞和分子水平上预测PVAT炎症时AAA的进展，但是研究大多为基础动物实验，动物通过药物注射及高脂饲喂快速形成的AAA，与人类AAA的实际情况仍存在差异，新型造影剂的临床应用也需要时间，因此仍需要进行大样本的临床试验才能全面揭示的实际临床应用价值与风险。

3 PET 对PVAT 的可视化评估

PET/CT是一种集疾病解剖图像以及功能代谢情况于一体的核医学成像方法，通过放射性同位素与化合物结合，达到靶向物质代谢显像的功能。放射性示踪剂的定量摄取可以提供炎症和代谢组织活动的功能信息。与其他显像方式相比，PET分子探针具有更高的灵敏度[27]。近年来，PET/CT已经应用于动脉旁脂肪组织炎症与斑块稳定性的评估，目前主要用于检测冠状动脉[28]。Ohyama等[29]的研究发现，PET/CT检测到的冠状动脉周围放射性浓聚区与冠脉PVAT 体积指数呈正相关，且与PVAT 相关的微血管形成、Rho 激酶活性的范围之间呈显著的正相关。

Mazurek 等[30]研究了冠状动脉周围脂肪（pericoronary adipose tissue，PCAT）与冠状动脉斑块之间的关系，结果显示，PET/CT上PCAT的标准摄取值（standard uptake value，SUV）显著高于其他脂肪部位，且与性别、年龄、BMI 或血糖无关。研究显示，冠状动脉斑块周围脂肪组织18F-氟代脱氧葡萄糖（18F-fluorodeoxyglucose，18F-FDG）摄取值高于其他部位脂肪组织，且测量值与斑块坏死范围呈正相关，与斑块纤维化程度呈负相关[31]。

Kwiecinski 等[32]研究发现，冠状动脉斑块活动的无创成像标记物（18F-NaF摄取和冠状动脉周围脂肪组织衰减）与冠状动脉CTA上的低衰减斑块之间存在相关性。通过18F-NaF PET/CT成像和斑块PCAT密度测量对这两个过程进行评估，可完善斑块风险预测。此外，有研究表明，FDG显像下PVAT 的SUV值与斑块负荷和冠状动脉斑块坏死核心成分相关，PVAT 可以“从外向内”促进血管狭窄、斑块形成和破裂[30]。

动脉粥样硬化是AAA 的高危因素，PVAT 分泌的促炎性胞质分裂因子和其他生物活性介质可以利用旁分泌方式促进动脉粥样硬化的形成（“外-内”信号）[33-34]。利用放射性核素对PVAT 的评估，可为其在AAA 早期预测及防治中的运用提供思路。

PET/CT也可能成为评价大动脉旁PVAT 炎症进展的方式，研究表明，68G-1，4，7，10-四氮杂十二烷-N，N，N，N-四乙酸-D-苯丙氨酸1-酪氨酸3-苏氨酸-8-奥曲肽（68G-1，4，7，10-tetraazadodecane-N，N'，N''，N'''-tetraacetic acid-D-Phe1-Tyr3-Thr8-octreotide，68Ga-DOTATATE）PET/CT可以通过PCAT或PVAT密度对大动脉炎及冠脉疾病等心血管疾病进行诊断和评估[35]。近年来，也有研究将68Ga-DOTATATE作为最常用的非侵入性PVAT成像方式，同其他成像方式结合，提供炎症和代谢组织活动的功能信息[8]。

PVAT 在病理条件下可促进AAA 的发生发展，移除血管壁的PVAT 后，腹主动脉直径显著减小，来自PVAT的细胞因子、各类细胞和微小核糖核酸（microRNA，miRNA）在AAA 发育调控中起关键作用，PVAT 可能是治疗和预防AAA 的重要靶点。目前，运用CT 测量的PAAI 可独立预测动脉瘤进展，研究发现，18F-FDG PET 摄取与脂肪衰减指数（fat attenuation index，FAI）之间表现出良好的相关性[36]。

目前，PET已被应用于AAA 的相关研究中，PET-CT可通过显示动脉瘤瘤壁的炎症状态为AAA的发病机制、破裂风险评估以及疾病预后提供细胞和分子水平依据[37-38]，其中，PET/CT检测AAA 炎症机制与PVAT 对AAA 形成及破裂风险机制在某些方面存在相似性。

3.1 炎症细胞

巨噬细胞是动脉粥样硬化和炎症血管疾病中主动脉壁葡萄糖高代谢的主要细胞来源。研究表明，由于细胞间糖酵解活性不同，相较于其他巨噬细胞亚型，18F-FDG 在M1型巨噬细胞中积累更多[39]。研究发现，18F-FDG SUV 摄取值与炎性细胞浸润程度呈正相关，而与平滑肌细胞和胶原纤维含量呈显著负相关，通过FDG PET/CT显像可观察到AAA 壁代谢增加[40-41]。

值得注意的是，主动脉FDG 摄取与炎症、动脉瘤壁不稳定的组织病理学特征以及临床症状相关。在AAA 早期，18F-FDG SUV 摄取值与AAA 最大直径增长率、巨噬细胞染色面积百分比呈正相关；而在疾病后期，两者之间的关联呈负相关。研究显示，炎症在AAA 早期进展中起重要作用，而在AAA 晚期进展中作用不太明显[42]。因此，18F-FDG PET成像可用于监测动脉瘤壁炎症变化，进而预测AAA 的破裂风险。除FDG外，胆碱能示踪剂也被证明能有效地监测巨噬细胞，但目前尚未用于AAA 中。

此外，68Ga-DOTATATE作为靶向生长抑素受体2的生物功能抑制肽，在巨噬细胞和受损内皮细胞中过量表达，与非特异性测量细胞内葡萄糖代谢的18F-FDG 相比，68GADOTATATE由于其动脉粥样硬化特异性巨噬细胞标记物的特点[43]，具有明显的优越性，可为进一步探究AAA 的PVAT 炎症机制提供依据。

3.2 MMP

炎性浸润是AAA 进展中MMP的主要来源，MMP局灶性蛋白水解过度可能导致相对较低水平腔内压力下的AAA 破裂，尤其是MMP2和MMP9。Reeps等[40]研究表明，FDG 摄取增加仅与MMP9的表达和炎症反应显著相关，而MMP-2活性则与SUVmax 无关。这些结果与既往发现的AAA 破裂部位MMP9水平升高，而MMP2表达不升高的结果一致[44-45]。而Hermann 等[46]研究也证实，靶向MMP 的PET/CT 显像，可用于显示病变部位血管壁的情况。

4 SPECT 对PVAT 的可视化评估

SPECT作为一种无创的分子影像技术，利用不同的放射性同位素如99Tcm、123I、111In等，加以特异性的分子探针，选择性地反映人体内的生理病理变化以及器官组织的代谢情况。与PET相比，SPECT虽然空间分辨率较低，但使用了半衰期较长的同位素，提供了更长的研究时间，且价格更低，近年来正逐渐应用于AAA的扩张和破裂风险评估中[47]。

目前研究表明，PVAT 是各类心血管疾病中炎症介质的主要来源之一，PVAT 分泌的各类生物活性分子扩散到邻近血管内膜-中膜层，可影响血管舒缩功能，并导致炎症反应[48]。因此，可以使用特定的分子探针结合放射性核素，利用SPECT技术特异性检测AAA 的局部炎症以及代谢水平，对后续的风险进行评估，以利于AAA 患者的临床管理。虽然目前炎症与AAA 进展之间的确切因果关系仍未明晰，但血管壁炎症和基底重塑、主动脉扩张以及主动脉破裂的关联已被充分证实。主动脉壁内白细胞的聚集、增殖，促进MMP表达并激活炎症介质的释放，是AAA 临床进展的关键决定因素。

Golestani 等[49]的研究对灌注血管紧张素Ⅱ的AAA 小鼠模型使用99Tcm标记的RP805，特异性地靶向MMP，结果显示，AAA 小鼠与对照组相比，RP805摄取显著升高，与血管壁MMP活性及巨噬细胞含量密切相关，可用于预测主动脉扩张或动脉瘤破裂死亡结局。因此，可对小AAA 患者展开监测，对其手术获益进行评估，以达成更好的风险管理，同时，靶向MMP分子影像还可为AAA 较大但稳定的患者，规避不必要的手术治疗，使患者获益。

此外，Shannon等[50]研究发现，AAA的发生发展过程中存在大量中性粒细胞的浸润、活化，其中，活化后的中性粒细胞上甲酰胺受体1（formyl peptide receptor 1，FPR-1）水平迅速上调，可利用聚乙二醇化的肽配体肉桂酰-F-（D）L-F-（D）L-F-K [cinnamoyl-F-（D）L-F-（D）L-F-K，cFLFLF]与激活的中性粒细胞上的FPR-1特异性结合，通过SPECT定量无创地早期诊断AAA的形成。

5 小结与展望

AAA 的发生发展是一个复杂、动态的过程，涉及众多炎症、免疫因素的相互作用。随着研究的不断进展，人们对PVAT 的认识已不再仅局限于曾经的惰性储能器官，其调节血管炎症和免疫微环境的作用正逐渐被揭示。采用CT、MRI、PET、SPECT 等影像学手段对PVAT 在AAA进展中发挥的作用进行可视化评估，有利于对AAA 患者的风险管理。然而，目前相关影像学评估大多局限于冠状动脉及基础动物实验，对于AAA 进展中PVAT 的可视化评估未来仍有待更多相关试验的开展与验证。