中药防治高血压的现代生物学机制研究进展

2023-12-21 04:03王立英李天星关媛媛张潞潞李玲孺
世界中医药 2023年18期
关键词:一氧化氮内皮内皮细胞

王立英 李天星 白 帆 关媛媛 张潞潞 李玲孺

(1 北京中医药大学中医学院,北京,100029; 2 中国中医科学院中医基础理论研究所,北京,100700; 3 北京中医药大学国家中医体质与治未病研究院,北京,100029)

高血压是一种常见的慢性病,全世界约有10亿人患有高血压[1]。临床上常以血压升高为主,伴随头晕、头痛等一系列临床症状。它也是各种心血管和脑血管疾病的重要原因和危险因素,影响心、脑、肾和其他重要器官的结构和功能,并最终导致器官衰竭[2-3]。西医主要针对单纯性高血压,1种药物对应1种高血压机制,与其相关的潜在不良反应较多。目前运用中医药防治高血压已经得到越来越多医家的重视,中医治疗高血压的方法虽有各异,但在改善症状、保护靶器官、预防并发症方面的效果显著。

1 高血压的病机证型及相关机制

中医古籍中并无“高血压”一词,根据其发病特点与临床表现一般将其归属于中医学“眩晕”“头痛”“头风”等范畴。《黄帝内经·素问·至真要大论篇》有“诸风掉眩,皆属于肝”之说。全国名老中医王清海教授根据高血压的临床发病特点和其病证表现,结合《黄帝内经·灵枢·脉胀》的描述,首次将高血压命名为“脉胀”[4]。

病因上主要有情志失调、饮食不节、年高肾亏、病后体虚等。病理性质上,多属于本虚标实,肝肾阴虚为本,风阳上亢、气血失调、痰浊内蕴为标。病机上,《黄帝内经》认为“诸风掉眩,皆属于肝”。肝属木,性喜条达。脾属土,土爰稼穑。木得土而生,土得木而达。现代生理学也认为肠胃吸收的营养物质最终进入肝脏作为其能量基质,肝主疏泄,若肝火亢盛,肝失疏泄,胆汁分泌异常、代谢功能失常,导致肠道菌群分布失衡,肠道微生物代谢产生的有害物质如内毒素等通过门静脉进入肝,引起炎症反应、氧化应激等,炎症介质又反作用于肠道微生物,抑制肠道菌群的生长和改变其组成,间接调节肠道菌群结构[5]。因此,肠道菌群与肝功能相互影响。故高血压发病与肝脾密切相关。

根据《中药新药临床研究指导原则(试行)》[6],临床上将高血压分为肝火亢盛、阴虚阳亢、痰湿壅盛、阴阳两虚型4个证型。

1.1 肝火亢盛证 肝火亢盛证,为高血压最常见的证型之一,其病机主要为肝失疏泄,气郁化火,上扰清窍,多有急躁、易怒等肝火旺盛的表现。研究发现,此证型与一氧化氮依赖性信号通路的异常扰动及由此导致的血管平滑肌细胞增殖、血管收缩等病理改变有关。王宇等[7]采用非靶向代谢组学研究方法及代谢通路分析方法,鉴别出肝火亢盛证高血压患者血浆中的代谢物主要涉及甾类激素、脂质代谢、精氨酸和脯氨酸代谢紊乱,与一氧化氮依赖性信号通路的异常扰动及由此导致的血管平滑肌细胞增殖、血管收缩等病理学改变有关。

1.2 阴虚阳亢证 阴虚阳亢证属于本虚标实,中老年人多见,肝乃风木之脏,其性主动主升,肝肾阴亏于下,水不涵木,阴不维阳,阳亢于上,出现眩晕、头痛症状。此证高血压与肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活、血管紧张素Ⅱ(AngiotensinⅡ,AngⅡ)水平升高等有关。

1.3 痰湿壅盛证 痰湿壅盛常因嗜食肥甘厚腻致脾失运化,痰湿壅盛,清阳不升,出现头晕症疲乏、纳差等症状。此证常因糖脂代谢异常、胰岛素抵抗,致血管内皮受损,引起血压升高。

1.4 阴阳两虚证 阴阳两虚证高血压多见于高血压后期或老年性高血压,其发病机制与肾密切相关。

2 中医药降压机制研究进展

AngⅡ、内皮素、一氧化氮高血压的调节密切相关。内皮型一氧化氮是一种有效的血管扩张剂和血管平滑肌细胞增殖抑制剂,是维持血管张力稳态所必需的。RAAS过度激活也会导致高血压。AngⅡ和醛固酮水平导致血管纤维化、炎症和细胞增殖。氧化应激和炎症的相互作用也导致血管重塑。中医药防治高血压对此也有功能和结构上的改善。

2.1 改善内皮功能 血管内皮损伤是高血压发生、发展的关键性早期环节。内皮损伤/修复失衡导致内皮功能障碍,进而引起高血压。血管内皮是心血管系统的连续细胞内衬,也被称为“天然的血液容器”,在维持心血管系统中起着重要作用。内皮细胞被认为是危险因素和血管疾病之间的第一道防线。血管内皮细胞、平滑肌细胞的表型转化受特定因素和信号通路的调节,如磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B/内皮型一氧化氮合酶(Phosphatidylinositol-3-kinase/Protein Kinase B/Endothelial Nitric Oxide Synthase,PI3K/AKT/eNOS)信号通路和促分裂原活化的蛋白激酶(Mitogen-activated Protein Kinase,MAPK)信号通路。此外,血管内皮损伤与缺乏内皮型一氧化氮的产生和由于过量的内皮素-1成而导致的血管收缩增加有关,从而导致通透性增强,释放炎症介质。中药复方及注射液可以改善内皮功能、保护内皮细胞。研究发现,半夏白术天麻汤能保护血管内皮细胞,促进内皮细胞增殖,降低活性氧和超敏C反应蛋白(C-reative Protein,CRP)水平[8],通过减少内皮细胞的氧化应激和炎症表达,保护内皮细胞中,从而降低血压。丹参注射液可使内皮素-1升高[9]。且体外实验表明,低浓度丹参注射液对人脐静脉内皮细胞有保护作用,而高浓度丹参注射液对人脐静脉内皮细胞有较强的细胞毒性作用,包括增加一氧化氮和内皮素-1的产生,抑制细胞活性,诱导细胞凋亡。此外,还发现高浓度丹参注射液能诱导人脐静脉内皮细胞凋亡,并能诱导活性氧等的凋亡。

2.2 抑制RAAS RAAS是重要的血压调节系统,通过调节体内的水和电解质平衡,维持内环境稳态,调节血压。玫瑰茄热提取物在降低血压和恢复心脏正常组织学方面展示了好的活性[10]。此外,体内研究表明,玫瑰茄热提取物通过降低血浆ACE、AngⅡ和血管紧张素转换酶和醛固酮水平而产生抗高血压作用。同时升高了主动脉和心肌一氧化氮合酶和一氧化氮,降低了诱导型一氧化氮合酶,从而降低了血管舒张和血压。还可改善N-硝基-L-精氨酸甲酯引起的心肌细胞坏死、炎症、空泡化等组织学变化。银杏降低血压的作用,与其抑制血管紧张素Ⅰ(AngiotensinⅠ,AngⅠ)转化酶和血管舒张的能力有关,也与其增加内皮细胞eNOS的表达有关[11]。

2.3 抑制炎症反应 慢性低度炎症是许多公认的高血压机制之一,炎症介质水平升高和免疫系统激活[12]。研究表明,高血压的风险与炎症的增加正相关[13]。微炎症介质在高血压患者中的表达明显高于健康人群,提示这些细胞因子参与了高血压。炎症反应参与了高血压的发生发展,如炎症标志物CRP,研究表明,CRP直接参与高血压患者的内皮功能障碍,血管硬化和血压的发展,核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3(Nucleotide-binding Oligomerization Domain-like Receptor Protein 3,NLRP3)炎症小体激活导致核因子κB信号通路激活,参与高血压的发生发展。此外,高血压患者体内的肿瘤坏死因子-α(Tumor Necrosis Factor-α,TNF-α)、白细胞介素-6(Interleukin6,IL-6)等炎症介质都参与氧化应激反应介导的内皮损伤,增加高血压发生风险。

2.4 减少氧化应激 氧化应激是血压升高的标志。高血压患者氧化应激水平升高导致活性氧产生/累积失衡[14]。活性氧参与平滑肌肉收缩、内皮依赖性舒张、平滑肌生长、增殖和迁移,从而有助于血流量、动脉壁厚度和总外周阻力的微调。氧化应激可以激活核因子κB通路。核因子κB激活也被证明可以诱导TNF-α,IL-6和IL-1β水平[15]。核转录因子红系2相关因子2/血红素加氧酶-1(Nuclear Factor-erythroid 2-related Factor 2/Heme Oxygenase-1,Nrf2/HO-1是细胞内抗氧化应激的主要调控途径,也被认为是减轻内皮细胞损伤的理想靶点[16]。研究表明,积雪草酸可以增加超氧化物歧化酶、活性氧和谷胱氨肽的活性,显著增强Nrf2的激活,通过Nrf2/HO-1信号通路抑制自发性高血压大鼠心脏纤维化[17]。

2.5 改善IR 高血压患者常常伴随着血糖、血脂等一系列代谢的异常,研究表明空腹胰岛素水平与高血压发病率正相关。高血压的发病率在糖耐量减低及糖尿病患者中远高于正常人群,IR则是它们之间的病理生理基础。IR是高血压形成的重要病理机制,其具体作用机制与钠水潴留、交感神经系统兴奋、RAAS激活、血管内皮损伤等有关。一项系统综述与Meta分析表明杞菊地黄汤的降压疗效是常规降压药的1.45倍,是常规降压药的1.56倍,且可降低血浆内皮素-水平[18]。不仅能显著降低舒张压,同时降低中医证候积分,抑制炎症反应,保护肾功能,减轻IR,提高患者生命质量。

2.6 对靶器官的保护作用 中药不仅在血压调节方面发挥作用,而且在对于改善心脏重构、改善肾功能方面也起到一定的预防作用。如复方降压益肾颗粒在自发性高血压大鼠(Spontaneously Hypertensive Rats,SHR)中,能显著改善肾功能,包括尿白蛋白/肌酐、β2-微珠蛋白/肌酐和尾动脉压力,通过上调肾组织抑制因子κB的表达而抑制核因子κB通路及其下游靶基因的表达,并可抑制SHR肾组织IL-6、细胞间细胞黏附分子-1(Intercellular Cell Adhesion Molecule-1,ICAM-1)和单核细胞趋化蛋白1(Monocyte Chemotactic Protein 1,MCP-1)等炎症介质的表达,从而发挥对肾脏的保护作用[19]。在改善心脏重构和炎症方面,清大颗粒的治疗降低了cd68蛋白的表达,还有血清和心脏组织中IL-6和TNF-α的水平,抑制了SHR心脏组织中核因子κB通路的激活[20]。在改善左室和心肌细胞增多方面,中医经典方剂苓桂术甘汤可以抑制心肌肥大相关的生物标志物,如心房利钠肽、B型利钠肽原、α-肌球蛋白和β-肌球蛋白等,进一步证实了中药在治疗和预防心力衰竭发展中的作用[21]。积雪草酸治疗可减轻超压诱导的心脏纤维化并改善心脏功能[17]。潜在心脏保护作用可能取决于增强Nrf2/HO-1活化和抑制TGF-β1/Smads信号转导,从而抑制心脏成纤维细胞增殖并保持胶原代谢平衡。

2.7 调节肠道菌群及其代谢物 研究表明,中医药在防治高血压的同时,也对肠道菌群及其代谢物的改变发挥了积极作用[22-23]。通过改善了肠道微生物群的丰度和多样性、增加短链脂肪酸(Short-chain Fatty Acid,SCFA)、增加有益菌、抑制有害菌,从而减少炎症、抑制氧化应激反应等途径,使血压降低。又因肠道菌群可以通过脂多糖(Lipopolysaccharide,LPS)、SCFA等物质参与糖代谢异常的发生,进而缓解与高血压有关的免疫炎症反应,并减少高血压的靶器官损害。

3 中药防治高血压相关机制

3.1 中药提取物

3.1.1 葛根素 葛根素是从葛根中分离得到的一种异黄酮化合物。JIANG等[24]的综述表明,众多的体外研究和体内动物实验证实,葛根素通过抑制病理过程,如减轻内皮损伤、抗炎、抗脂质代谢紊乱、抗心肌重构等,对动脉粥样硬化、缺血性心脏病、心力衰竭、高血压和心律失常的进展具有有益的作用。葛根素可通过激活ERK1/2-Nrf2信号通路,减少活性氧的产生和炎症介质TNF-α和IL-6的释放,从而保护AngⅡ诱导的血管内皮功能障碍[25]。

3.1.2 积雪草酸 MENG等[17]发现积雪草酸可以降低收缩压,减轻心肌肥大,减少胶原蛋白Ⅰ和Ⅲ、结缔组织生长因子和纤溶酶原激活物抑制剂1的表达,在mRNA和蛋白质水平,抑制转化生长因子-β1(Transforming Growth Factor-β1,TGF-β1)表达,磷酸化Smad2/3和Smad7表达增加。积雪草酸通过增强Nrf2/HO-1和抑制TGF-β1/Smads磷酸化来减轻压力超负荷诱导的心脏纤维化。

3.1.3 淫羊藿苷 QIAN等[26]发现淫羊藿苷可以降低血压,调节内质网应激诱导的蛋白质表达,减少心肌细胞凋亡,改善左心室功能,通过抑制内质网应激通路预防自发性高血压大鼠心肌细胞凋亡。

3.1.4 羟基红花黄色素a 羟基红花黄色素a是药用和食用两用植物红花中主要的活性奎奴查尔酮c苷之一。WANG等[27]的研究发现,羟基红花黄色素a能够激活大电导钙激活钾通道(Large-conductance Voltage-and Ca2+-activated K+Channel,BKCa),并以浓度依赖性方式抑制L型钙电流(L-type Calcium Currents,Ca-L)通道,还可降低细胞内游离Ca2+水平。这可能是其血管扩张作用的重要机制。

3.2 中药单味药

3.2.1 葛根 葛根具有抗心肌缺血、抗心律失常、血管舒张、降压、抗炎、减轻胰岛素抵抗等作用。WU等[28]研究表明,葛根中存在13个活性成分,存在多个靶点,并通过PI3K-AKT、TNF、JAK/STAT3、核因子κB、mTOR、PPAR、cGMP-PKG等主要信号通路参与治疗过程。钟凌云等[29]研究表明,不同炮制法的葛根在高血压Wistar模型大鼠干预8周后,与空白组比较,醋葛根降血糖、降压作用最佳,且醋葛根组Blautia(布劳菌属)与Prevotella_9(普氏菌属)丰度均较高,其中Blautia(布劳菌属)是主要的产丁酸菌种,Prevotella_9多产生丁酸、丙酸盐等,丁酸、丙酸盐等为SCFA,可促进胰岛素的响应和有益菌种生长,可缓解与糖尿病、高血压有关的免疫炎症反应,故降糖、降压作用显著。

3.2.2 蒺藜 蒺藜是一种蒺藜科植物,常用于治疗高血压。PEI等[30]通过对肾小管上皮细胞miRNA和mRNA表达谱的综合分析,证明了蒺藜对miR-155-5p所致的AngⅡ性高血压肾损伤有明显的肾脏保护作用,对H2AC6(H2A簇状组蛋白6)的表达有负性调节作用。

3.2.3 旋覆花 旋覆花具有显著利尿作用,HE等[31]报道,这可能是通过抑制RAAS和调节水孔蛋白-1,2和3蛋白表达的信号通路。主要通过下调TBS大鼠模型水孔蛋白-1、2和3的表达来发挥其利尿作用。

3.2.4 黄芪 黄芪对于高血压、心肌缺血等多种心血管疾病有治疗作用。LI等[32]对其成分和功能进行了综述,有黄芪甲苷、黄芪皂苷元、黄芪多糖、花萼素-7-o-β-d-葡萄糖苷和花萼素等5种主要活性成分,其对心血管疾病治疗作用机制主要通过PI3K/AKT、Nrf2/HO-1、Toll样受体4/核因子κB等信号通路介导,参与抗氧化损伤、抗炎和抗凋亡。

3.2.5 车前子 车前子在中药和保健品中有着广泛的应用,具有利尿作用。LI等[33]的研究表明,粗车前子和盐车前子均能增加尿量和尿电解质排泄,使醛固酮和水孔蛋白-2水平降低。并发现了30种差异代谢产物,如亚油酸、1-磷酸鞘氨醇、lysoPC(18∶0)等,主要涉及3种代谢途径。二者虽均有利尿作用,但盐车前子利尿作用更强。

3.2.6 玄参 几个世纪以来,中国一直使用玄参来治疗包括炎症、高血压、和糖尿病在内的许多疾病。REN等[34]从玄参中分离鉴定了162个化合物,包括环烯醚萜和环烯醚萜苷、苯丙素苷、有机酸、挥发油、萜类、糖类、黄酮类、甾醇类、皂苷类等。这些化合物具有多种药理学特性,影响心血管、肝脏和神经系统,并保护机体免受炎症、氧化和癌变。

3.2.7 当归 BARIK等[35]的研究发现当归和干细胞联合治疗对h9c2细胞AngⅡ激活的有益作用,提高了衰老SHR大鼠的射出分数和缩短分率,增强了心肌收缩功能。当归挥发油是当归的提取物,有一定的保护血管的作用,并且可以调控血压。申进增等[36]运用当归挥发油干预高血压模型大鼠8周后,发现其可能是通过改变其中的某些特定菌的丰度来实现降压作用的,也有可能是通过改变某些特定菌的功能来实现的。

3.3 中药复方

3.3.1 天麻钩藤汤 天麻钩藤汤是中医临床上广泛用于治疗高血压、眩晕、头痛等高血压症状的中药方剂。DONG等[37]的研究表明天麻钩藤饮的抗高血压活性与RAAS有关,并通过调节甘油磷脂代谢、鞘磷脂代谢、能量代谢和氨基酸代谢介导了15种生物标志物。

3.3.2 半夏白术天麻汤 半夏白术天麻汤是常用的治疗高血压痰湿阻结证的中医方剂。XIANG等[38]的研究表明半夏白术天麻汤的天麻素、甘草苷、橙皮苷、异甘草黄苷、橙皮素和异甘草素可能是活化活性氧和抑制超敏CRP的活性成分,且均具有较好的抗氧化和抗炎活性,能保护血管内皮细胞,促进细内皮胞增殖,降低活性氧和超敏CRP水平,减少内皮细胞的氧化应激和炎症表达,从而降低血压。JIANG等[39]的研究发现,半夏白术天麻汤可减轻高脂饮食诱导的肥胖相关性高血压,还可调节血浆代谢产物,主要影响的是血浆甘油磷脂和脂肪酰基。且在体外能降低细胞凋亡率,促进细胞迁移,并以剂量依赖方式维持细胞形态。转录组测序和生物信息学分析表明,其主要通过靶向p53信号通路和过氧化物酶体增殖物激活受体信号通路,发挥内皮细胞对低密度脂蛋白的保护作用。

3.3.3 疏肺降压方 JIA等[40]的研究发现,疏肺降压方能明显下调平均肺动脉压,改善肺组织病理学改变,下调血清活性氧水平,上调环氧合酶-1和环氧合酶-2浓度及含锰超氧化物歧化酶活性,抑制氧化应答损伤,促进p-PI3K、p-AKT和p-eNOS等蛋白表达,增加一氧化氮、sGC、cGMP和PKG蛋白表达,下调Ras、p-MEK1/2、p-ERK1/2和c-fos蛋白表达。这些结果表明,疏肺降压方能通过调节沉默信息调节因子3/叉头框蛋白O3a及其下游PI3K/AKT/eNOS和Ras/ERK信号通路,改善野百合碱诱导的大鼠肺部高压。

3.3.4 芪参益气方 芪参益气方不仅能降低盐所致高血压,而且能改善肾脏继发性损伤。DU等[41]的研究发现其通过降低大鼠肾组织中α1D肾上腺素受体(Alpha1D Adrenergic Receptor,ADRA1D)的mRNA和蛋白表达水平,增加盐诱导激酶1的表达,减轻肾组织损伤,减少肾间质纤维化和胶原沉积,改善肾脏生理功能。

3.3.5 防己黄芪汤 防己黄芪汤对肥胖型高血压大鼠的血管内皮具有保护作用。王建波等[42]的研究发现,防己黄芪汤通过对肥胖型高血压大鼠的过氧化物酶体增殖物激活受体/核因子κB信号通路及内皮素-1、细胞间黏附分子-1和负责胰岛素敏感性的脂联素和瘦素的影响,保护血管炎症损伤及调节胰岛素敏感性,从而达到了保护血管、减重降压的作用。

3.4 中成药

3.4.1 雷公根配方颗粒 雷公根配方颗粒一直被广西壮族人民广泛用作保健茶。来预防高血压。LI等[43]的研究表明,雷公根配方颗粒能有效降低SHR模型大鼠血压,提高血清一氧化氮含量。并可改善心肌肥大和间质炎症等病理。并通过网络药理学分析,还能上调胸主动脉内一氧化氮合酶3和原癌基因酪氨酸蛋白激酶的mRNA和蛋白表达。通路富集分析表明PI3K-AKT信号通路与一氧化氮合酶3、原癌基因酪氨酸蛋白激酶的表达密切相关。此外,蛋白质印迹法检测结果显示,雷公根配方颗粒显著增加PI3K蛋白的表达水平和磷酸化AKT的表达水平,可能通过激活PI3K-AKT信号通路降低高血压。

3.4.2 天麻芎苓止眩片 天麻芎苓止眩片由天麻、川芎、茯苓等中药组方而成,具有平肝熄风、清热活血、利湿化痰之功效。刘林等[44]研究发现,天麻芎苓止眩片能够有效降低高血压大鼠血压,其作用机制可能与改善内皮功能、调节主动脉基质金属蛋白酶-2(Matrix Metalloproteinase-2,MMP-2)/基质金属蛋白酶组织抑制剂-2(Tissue Inhibitor of Metalloproteinase-2,TIMP-2)蛋白表达及其动态平衡,从而调控血管重塑有关。

3.4.3 心肌尔康 LING等[45]的研究表明,心肌尔康对高盐饮食导致的心力衰竭小鼠心脏和肾脏均有保护作用,并通过抑制钙蛋白酶1的表达和活性,恢复心肌组织亲联蛋白2(Junctophilin2,JP2)和肌浆/内质网钙腺苷三磷酸酶2a(Sarcoplasmic/Endoplasmic Reticulum Calcium ATPase2a,SERCA2a)的表达下降。可能通过维持心肌细胞连接膜复合体的结构完整性和维持心肌细胞内钙稳态而发挥心脏保护作用。

4 结语与展望

近年来,中医药对于血压防治显示出了独特的优势和积极作用。由于高血压的病理过程的复杂,中医药综合治疗对于患者身体状态的整体改善有积极作用,如心脏和血管的保护作用、胰岛素敏感性调节等。中医药能显著降低血压,主要作用机制涉及改善内皮功能、抑制RAAS激活、抑制炎症反应、减少氧化应激,改善IR对靶器官的保护、调节肠道菌群及其代谢物6大机制。涉及核因子κB、Nrf2/HO-1等多条经典通路、多个作用靶点,降压效果明显。此外,对于显著改善证候积分,提高患者生命质量有积极作用。针对高血压的临床的治疗过程中,可以扩大对复方和中成药的应用,综合改善患者身体的整体状况,全面提高健康水平。

利益冲突声明:无。

猜你喜欢
一氧化氮内皮内皮细胞
浅议角膜内皮细胞检查
雌激素治疗保护去卵巢对血管内皮细胞损伤的初步机制
一氧化氮在胃食管反流病发病机制中的作用
细胞微泡miRNA对内皮细胞的调控
Wnt3a基因沉默对内皮祖细胞增殖的影响
内皮祖细胞在缺血性脑卒中诊治中的研究进展
一氧化氮在小鼠囊胚发育和孵化中的调控作用
一氧化氮在糖尿病神经病变发病中的作用
痰瘀与血管内皮细胞的关系研究
呼出气一氧化氮检测对支气管哮喘的诊断意义