麻杏石甘汤辅助治疗肺系疾病的研究

马媛虹 程 淼 李长安 王明哲 于会勇 徐红日 郭雨菲 黄廷轩 王成祥

(1 北京中医药大学,北京,100029; 2 北京中医药大学第三附属医院,北京,100029; 3 北京中医药大学东直门医院,北京,100700)

清肺排毒汤、化湿败毒方、宣肺败毒方作为抗击新型冠状病毒感染3方,对新型冠状病毒感染的防治发挥重要作用[1-2]。3方中均含有麻杏石甘汤的成分,在本次中医治疗新型冠状病毒感染的用药频率名列第1位[3-4]。2019新型冠状病毒感染疫情中,国家卫生健康委员会发布的诊疗方案最早列入的中药方是麻杏石甘汤[5]。麻杏石甘汤起源于《伤寒论》,有清宣肺经郁热之功,主治喘嗽和温热病。检索目前期刊关于麻杏石甘汤文献,发现麻杏石甘汤治疗流感等效果较好,同时麻杏石甘汤对肺部疾病的治疗方面疗效确定。但目前麻杏石甘汤相关的古代文献研究相对较少,目前研究未对肺系疾病进行较为系统的概述。本文通过查阅古今文献,梳理麻杏石甘汤的目前相关研究,概述如下。

1 麻杏石甘汤概述

1.1 原文出处 麻杏石甘汤源于《伤寒论·辨太阳病脉证并治》,第63条“汗后,不可更行桂枝汤。汗出而喘,无大热者,与麻黄杏仁石膏甘草汤”。第163条“下后,不可更行桂枝汤;汗出而喘,无大热,与麻黄杏仁石膏甘草汤”[6]。《温病条辨》“饮病当温者十有八九,当清者有一二;喘咳息促,吐稀涎,右大于左,喉哑;为热饮,麻杏石甘汤主之”[7]。

1.2 方解及证治 麻黄杏仁石膏甘草汤又名“麻杏石甘汤”“麻杏甘石汤”,成方包括麻黄四两,杏仁五十个,石膏半斤,甘草二两,功用宣肺化饮,清热降逆[8]。清代喻嘉言《尚论篇》曰:“麻黄发肺邪,杏仁下肺气,甘草缓肺急,石膏清肺热,即以治太阳膀胱经药,通治手太阴肺经,为天造地设良法。”[9]本证为肺热郁闭,其治重在宣清,麻黄开达肺气,取火欲发之之义,用量宜轻,石膏清泄肺热,其量需重,内热泄、肺气宣,喘咳自息。张锡纯先生认为内热重者,石膏量可为麻黄10倍[10]。

2 古代临床应用

目前文献对于伤寒论麻杏石甘汤进行论述较多,但对于麻杏石甘汤相关衍生方论述较少,故进行整理,以启发临床运用。

2.1 越婢汤 《金匮要略·水气病》第21条:风水恶风,一身悉肿,脉浮不渴,续自汗出,无大热,越婢汤主之[11]。即麻杏石甘汤去杏仁加生姜,大枣,辨治风水郁热水肿。

2.2 越婢加半夏汤 《金匮要略·肺痿肺痈咳嗽上气病》第13条:咳而上气,此为肺胀,其人喘,目如脱状,脉浮大者,越婢加半夏汤主之[12]。即麻杏石甘汤去杏仁加生姜、大枣、半夏,治寒饮郁肺夹热咳喘、咳而上气。

2.3 麻黄石膏汤 《备急千金要方》曰:治上气胸满者,麻黄石膏汤主之[13]。即麻杏石甘汤去甘草加小麦、厚朴,治久逆上气,喉中如水鸡鸣。

2.4 麻黄杏仁汤 朱震亨《脉因证治》:大热大饮凝于胸中而成湿,故痰作亦,宜吐之,麻黄杏仁石膏汤加二陈汤[14]。即麻杏石甘汤去石膏加陈皮、半夏、茯苓、桔梗,行痰开腠理而治风寒。

2.5 五虎汤 龚廷贤《寿世保元》:肺受邪则喘,手太阴肺专主外感,无汗而喘属表实,有汗而喘属表虚;凡久喘未发,扶正气为要;已发,攻邪为主;大概喘急甚者,不可使用苦药,火气盛故也;外邪在表,无汗而喘者,予五虎汤[15]。即麻杏石甘汤加儿茶,治外邪袭表之无汗而喘。对于古籍文献中麻杏石甘汤的衍生方,包括越婢汤、越婢加半夏汤、麻黄石膏汤、麻黄杏仁汤、五虎汤,治疗针对咳喘、胸满、痰饮延伸至风水郁热水肿,拓展麻杏石甘汤的治疗思路,为临床经方治疗疾病提供参考。

3 现代药理、基础实验及临床研究

麻杏石甘汤中药复方成分复杂,药理作用为多靶点,机体干预机制不清,其干预疾病的量效关系备受关注。近年来其疗效研究方向主要分布在复方用药剂量、量效关系、药理作用、基础实验作用机制和治疗临床呼吸系统疾病作用等方面。

3.1 现代药理学研究

3.1.1 量效关系研究 李晨辉[16]发现,麻杏石甘汤药中,麻黄用量的最大值与最小值之间相差10倍,生石膏5倍,甘草4倍,杏仁1.7倍;生石膏用量为麻黄4倍,麻黄用量稍多于甘草。另有研究提示,麻黄、杏仁、石膏、甘草以1∶1∶4∶1为基础[17],按此比例增加浓度观察药物用量与哮喘持续时间的关系,发现此比例用药剂量为6.75 g/kg时(换算成人剂量即麻黄6 g、杏仁6 g、石膏24 g、甘草6 g)能显著缩短模型大鼠哮喘持续时间。吴跃文等[18]发现石膏用量是麻黄的5倍时能更明显改善肺炎喘咳患者症状表现,缓解炎症反应,改善肺功能。麻杏石甘汤量效关系研究提示麻黄用量范围较大,在治疗哮喘中临床应用生石膏多为麻黄的4倍,麻黄最佳剂量为24 g;在肺炎的治疗中石膏用量多为麻黄的5倍。

3.1.2 药理作用机制研究 麻黄含有生物碱类、挥发油类等,功用发汗平喘、利尿、抗病毒[19]。苦杏仁由脂肪油类、苦杏仁苷及酶组成,药理作用主要集中于止咳平喘、免疫调节、抗炎、抗氧化与润肠通便等方面[19]。石膏生用口服清热泻火、抗炎;煅用外用,生肌敛疮、消炎止血[21]。甘草能够抑菌、抗炎、解毒、抗病毒[22]。麻杏石甘汤整方研究发现抗菌活性最佳,含有多种有机活性小分子和无机成分,活性物理相态分子互作力主要为疏水相互作用和氢键作用,破坏互作力导致相态结构变化,进而体内外抗菌活性的下降,是中药药效物理基础的直接证据[23]。网络药理学研究表明,参与麻杏石甘汤药效作用相关的通路,一方面包括机体免疫和炎症反应方面通路,包括白细胞介素-17(Interleukin-17,IL-17)、促分裂原活化的蛋白激酶(Mitogen-activated Protein Kinases,MAPK)、肿瘤坏死因子(Tumor Necrosis Factor,TNF)等信号通路;另一方面是细胞增殖分化的通路,包括EB病毒(Epstein-Barr Virus,EB病毒)感染、叉头框蛋白O(Forkhead Box O,FoxO)信号通路等[24]。张云等[25]研究发现麻杏石甘汤对机体的免疫炎症反应核心靶点是,IL-6和TNF。麻杏石甘汤单药研究具有平喘、抗病毒、抗炎等作用,复方网络药理学提示其调控通路涉及免疫、炎症反应、细胞增殖等信号通路。

3.2 基础实验研究

3.2.1 抗病毒 麻杏石甘汤可以显著升高流感病毒感染小鼠的体质量、脾重指数、胸腺指数和IL-2的表达水平,使肺指数和TNF-β的表达含量降低,而对流感病毒感染小鼠起保护作用[26]。麻杏石甘汤抑制流感病毒侵入的机制与磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B(Phosphatidylinositol 3-kinase and Protein Kinase B,PI3K/AKT)信号通路调控有关[26]。

3.2.2 调节免疫 麻杏石甘汤可以使小鼠巨噬细肥吞噬率和血清溶菌酶量升高,进而使淋巴细胞的转化增加,增加非特异性与特异性免疫作用,表明麻杏石甘汤作用的免疫作用机制[28]。

3.2.3 抗炎抗氧化 加味麻杏石甘汤可能通过下调Toll样受体(Toll-like Receptor,TLR)、TLR4表达,抑制炎症介质IL-6释放,发挥对放射性肺损伤的防护作用[28]。麻杏石甘汤加减[30]对肺炎的作用机制可能与抑制共刺激分子CD137的分泌有关。

3.2.4 抗过敏平喘 麻杏石甘汤能够有效抑制CD4+T淋巴细胞中辅助性T细胞2(T Helper Cell,Th)2、Th9、Th17增殖能力,其中抑制Th9增殖能力最强,证明麻杏石甘汤能够有效干预Th9的分化和相应细胞因子的表达来发挥抗哮喘作用[31]。加味麻杏石甘汤治疗平喘的机制之一是通过减少哮喘大鼠气道嗜酸性粒细胞(Eosinophils,EOS)浸润,抑制肺组织中细胞间黏附分子1(Intercellular Adhesion Molecule-1,ICAM-1)表达,从而起到平喘的作用[32]。麻杏石甘汤的基础实验研究中,提示麻杏石甘汤具有抗病毒、抗炎、调节免疫、抗过敏平喘的作用,但研究多集中在动物实验,对于细胞、分子、基因等研究数量较少。

3.3 治疗呼吸道疾病的临床研究

检索目前临床研究,对于下呼吸道感染、肺炎、支气管哮喘等研究,发现尚未进行系统分析,现整理如下。

3.3.1 下呼吸道感染 周娅微和董晓斐[33]发现病毒引起的下呼吸道感染,运用麻杏石甘汤治疗,均可缩短发热、咳嗽、呼吸啰音等症状和体征恢复的时间,同时能减少反复发生呼吸道感染的次数。钟仁华[34]治疗小儿肺炎喘咳,应用麻杏石甘汤加减能够减轻炎症反应,使机体免疫能力提高。孙博[35]发现麻杏石甘汤治疗呼吸道感染后咳嗽,能降低P物质(Substance P,SP)、神经激肽A(Neurokinin A,NKA)受体、神经激肽B(NeurokininB,NKB)受体、降钙素原基因相关肽(Procalcitonin Gene Related Peptide,CGRP),治疗呼吸道感染后咳嗽效佳。

3.3.2 肺炎 李桂凌等[36]治疗100例支原体肺炎,运用麻杏石甘汤治疗,患者的退热时间减少、咳喘缓解、肺部湿啰音改善;患者肺功能第1秒钟用力呼气容积(Forced Expiratory Volume,FEV1)值升高、呼气峰值流速(Peak Expiratory Flow,PEF)值上升;治疗肺炎效果明显。程永华等[37]在应用麻杏石甘汤辅助西药治疗重症肺炎时发现,中药组高迁移率族蛋白B1(High Mobility Group Protein B1,HMGB1)、TNF-α、降钙素原(Procalcitonin,PCT)、IL-6等免疫炎性指标均较西药组降低。杨春等[38]应用麻杏石甘汤治疗86例支原体肺炎患儿,发现中药组CD3+、CD4+均较观察组升高,而CD8+值显著下降,表明该方发挥作用与调节机体免疫密切相关。刘芳等[39]治疗30例支原体肺炎患者,麻杏石甘汤能够下调核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3(Nucleotide-binding Oligomerization Domain-like Receptor Protein 3,NLRP3)、胱天蛋白酶-1(Caspase-1)、Caspase-1前体等蛋白的水平,缓解NLRP3过表达引起的细胞焦亡。

3.3.3 慢性阻塞性肺疾病 孙雪松等[40]治疗212例COPD急性加重(Acute Exacerbation of Chronic Obstructive Pulmonary Disease,AECOPD),应用麻杏石甘汤加减,与对照组比较,观察组患者咳嗽、咳喘、痰量、气短等中医证候评分均降低。崔付生[41]治疗69例AECOPD患者,运用麻杏石甘汤加减,中药组氧分压(Oxygen Partial Pressure,PaO2)升高,二氧化碳分压(Partial Pressure of Carbon Dioxide,PaCO2)降低。宋竹翠和崔朝勃[42]治疗72例AECOPD患者,使用麻杏石甘汤,提高肺功能指标FEV1、用力肺活量(Forced Vital Capacity,FVC)和FEV1/FVC水平,证实针对AECOPD的治疗,应用麻杏石甘汤效果明显,改善肺功能指标,调节血气指标,缓解临床症状。景璇等[43]应用麻杏石甘汤联合穴位贴敷治疗COPD,发现汤敷组患者较常规组肺功能改善,血清炎症介质TNF-α、IL-8、C反应蛋白(C-reactive Protein,CRP)降低,进而发挥治疗作用。

3.3.4 支气管哮喘 廉淑敏和厉艳合[44]治疗60例哮喘,用麻杏石甘汤加减治疗,能够缩短病程、改善症状和体征、提高血氧指标、减少疾病复发,不良反应少,临床疗效显著。张诗瑜等[45]选用麻杏石甘汤等治疗儿童哮喘的网状Meta分析,发现麻杏石甘汤与西药合用治疗哮喘疗效较显著。姚桂雄等[46]探索麻杏石甘汤合三子养亲汤加减治疗82例哮喘,发现治疗后2组患者的肺功能指标FEV1、FVC和FEV1/FVC均升高,提高患者肺功能指标,改善中医证候积分。

3.3.5 外感发热 黄贵华等[47]治疗180例外寒内热引起的外感发热,应用麻杏甘石汤序贯治疗,能够缩短患者体温开始下降时间、降低症状积分、调节血清IgG、IgM、IgA水平,效果显著。李积军[48]治疗70例外感发热患者,应用麻杏石甘汤加减,改善体温下降、症状积分、临床疗效。马洪萍[49]麻杏石甘汤加减治疗50例外感发热患者,退热效果明显。

3.3.6 过敏性鼻炎 马登殿等[50]治疗86例过敏性鼻炎患者,发现中药组汤T淋巴细胞亚群CD3+、CD4+、CD8+较西药组升高,IgE及CD4+/CD8+降低,表明其发挥作用与下调IgE含量和调控T淋巴细胞亚群有关。

4 讨论

目前文献中对于麻杏石甘汤相关衍生方运用较少,以后的研究可以继续进行此方面文献的整理,最大程度发掘中药的治疗疾病优势,启发临床应用。

麻杏石甘汤的基础研究较多,关于方药的药动、药效及药理学作用的相关研究较少,中药指纹图谱是中药成分分析的手段,能评估中药成分制剂的稳定性,未来可从此方面不断进行深入研究,为麻杏石甘汤的应用提供循证医学的依据,为中医药走进国际市场提供更广阔的应用空间。

目前相关临床研究较多,但用药方面量效标准未能统一,汤剂煎服方式多为自煎,煎药方法和时间不能精准控制,煎药析出药物成分不能统一,中药作用效果差别大。中药方标准实施能够稳定中药成分含量,奠定麻杏石甘汤新药研究基础。同时临床研究缺乏大样本、多中心的随机对照研究,提高临床治疗整体水平和研究结果的证据质量等级。

最后,麻杏石甘汤作用的时效的研究尚属空白,针对抗病毒治疗流感的关键活性成分并未阐明,望有识之士在此领域有所研究,为呼吸系统疾病的治疗提供新思路,使麻杏石甘汤更高效治疗呼吸系统疾病。

利益冲突声明:无。