补肾治法方药防治精神疾病的作用机制及应用前景

沈玲珊 严 灿

(1 广州中医药大学第二临床医学院,广州,510405; 2 广州中医药大学中西医结合基础研究中心,广州,510006)

以“肾藏精”“精舍志”理论为指导,采用补肾治法方药防治精神疾病是一个较新的领域,本文从理论基础、基础和临床研究等方面对补肾治法方药防治精神疾病的作用机制和应用前景进行探讨,以期为提高精神疾病的临床综合防治水平提供思路和借鉴。

1 补肾治法方药防治精神疾病的理论与临床基础

中医认为,肾与情志活动关系密切。《黄帝内经·素问·六节藏象论篇》云:“肾者,主蛰,封藏之本,精之处也。”《黄帝内经·灵枢·本神》曰“故生之来谓之精,两精相搏谓之神”“肾藏精,精舍志”。肾中精气具有“安神定志”的功能:1)《医方集解》曰:“人之精神与志皆藏于肾,肾精不足则志气衰……”《黄帝内经·素问·阴阳印象大论篇》曰:“肾在志为恐。”肾精充沛,则脏腑功能正常,精神内守,志和无恐,表现为精神健旺,情绪稳定,恐惧有度;肾精不足,则脏腑失调,精亏神少,志乱恐生,表现出易惊恐,或意志消沉,情感淡漠。2)《黄帝内经·素问·生气通天论篇》曰:“阴平阳秘,精神乃治。”以肾中精气为基础的肾阴肾阳,亦称为元阴元阳,是一身阴阳的根本,充养一身阴液与阳气,调节脏腑功能及新陈代谢。肾藏精起亟,调控人体面对内外环境变化的应激、应变能力。因此,肾对机体阴阳平衡的调控是机体内环境稳态的根本保障。3)《黄帝内经·灵枢·海论》曰:“脑为髓之海。”具有主宰生命活动、主持感觉运动和主司精神活动的功能。《中国医药汇海·论脑以肾为本》曰:“脑为髓海,……脑髓之充实,皆由脊髓上输所致……脑为髓之总汇,……故脑性最灵,善能记性,人之灵固莫灵于脑矣,然其灵根实起于肾。”肾中所藏之精为脑髓化生的物质基础,因此,脑髓之充盈和精神活动功能之健旺与肾精关系尤为密切。肾精充足,“髓海有余,则轻劲多力,自过其度”;肾精不足,髓海失养,则神机失用、神无所归,出现精神错乱、易激惹或精神萎靡等一系列精神情志的异常表现,引起精神分裂症、惊恐障碍、创伤后应激障碍、抑郁症等精神疾病的发生。

此外,《黄帝内经·素问·宣明五气论篇》曰:“心藏神,肺藏魄,肝藏魂,脾藏意,肾藏志,是谓五脏所藏。”《黄帝内经·素问·阴阳印象大论篇》曰:“人有五脏化五气,以生喜怒悲忧恐。”虽然《黄帝内经·素问·灵兰秘典论篇》曰“心者,君主之官也,神明出焉”,但是精神意识活动的坚定与神明功能的维持,必须依赖于充盛的精气。《黄帝内经·素问·上古天真论篇》曰:“肾者主水,受五脏六腑之精而藏之……”可见全身之精为肾所藏、为肾所主,肾中精气亦被称为“脏腑之精”,对其他脏腑都具有充养的作用。心肾相交,阴阳水火既济,精神互用。若水火升降失常,可导致失眠多梦、烦躁焦虑;若心肾阳虚则又可致神失温养,萎靡不振。肾脾两脏为先后天关系,肾精可提供活力资助,而脾胃运化能不断培育充养肾精,若脾肾阳虚则可使人精神不振,淡漠抑郁、神思不定。肝肾精血同源,肝之疏泄与肾之封藏相反相成,肝肾阴阳互滋互制,可使情志调达舒畅,喜怒哀乐发而皆中节。肺肾母子相生,阴阳互资,若肺肾阴虚不得相互滋助,则肺主治节的功能受到影响,气机失宣降,导致情志不畅、虚烦躁郁。故肾藏精以调节五脏藏神,为人体神志活动产生之根本,与其余四脏协同调节机体的情志活动。

精神疾病属于中医情志病范畴,临床研究发现,肾精不足是老年抑郁症的主要发病机制[1]。心肾不交和心肾阴虚证是混合性焦虑抑郁障碍的常见证候类型[2-3]。脾肾阳虚证是阈下焦虑抑郁和精神分裂症的常见的证候类型之一[4-5]。由此可见,肾虚是多种精神疾病中具有共性的中医病机和临床常见证候之一,从“肾藏精,精舍志”论治精神疾病具有坚实的理论和临床基础。

2 补肾治法方药的神经精神药理学作用机制

2.1 作用脑区 已有研究表明,补肾治法方药防治精神疾病所作用的精神心理调节相关脑区包括有下丘脑、海马、杏仁核等[6-7]。右归丸可抑制慢性不可预知应激抑郁模型大鼠海马脑区自噬功能异常,下调海马脑区自噬活性[8]。

2.2 改善行为学 动物实验发现,金匮肾气丸可有效提高创伤后应激障碍(Posttraumatic Stress Disorder,PTSD)孕鼠子代翻身能力、旷场试验得分和糖水偏嗜度,降低亮盒排便测试阳性率,提高子鼠在高架十字迷宫实验中进入开臂时间百分比和开臂停留时间百分比[9-11]。此外,金匮肾气丸联合情志护理治疗PTSD孕鼠胎损,能有效提高旷场试验得分、糖水消耗百分比和翻身能力,改善张耳睁眼情况,纠正母鼠PTSD所致子代发育迟缓[12]。龟鹿二仙胶能有效降低自然衰老与“房事不节”2种肾虚大鼠在恐惧试验中僵住时间百分比,抑制恐惧记忆的形成[13];能明显改善PTSD大鼠旷场实验、拒俘反应实验和Morris水迷宫实验的行为学指标[14]。另有研究发现,帕金森病伴发抑郁模型大鼠悬尾静止时间、强迫游泳不动时间升高,糖水偏爱率下降,而补肾活血饮(山萸肉、石菖蒲、何首乌、肉苁蓉、当归等)能有效纠正上述异常改变,改善大鼠抑郁样行为[15]。运用补肾壮阳胶囊(附子、巴戟天、淫羊藿、仙茅、肉桂、熟地黄、龟甲等13味中药)口服给药处理精神分裂症模型大鼠,可缩短大鼠在Morris水迷宫中逃避潜伏期、增加穿越平台区域次数和在目标象限停留时间,改善精神分裂症大鼠的长时程记忆功能[16]。

2.3 调节神经内分泌系统 研究发现,补肾方药对下丘脑-垂体-靶腺(肾上腺、性腺)轴具有调控作用[6]。有学者采用单一延长应激(Single Prolonged Stress,SPS)法建立PTSD大鼠模型[14,17],发现龟鹿二仙胶能有效抑制SPS所致下丘脑-垂体-肾上腺轴负反馈功能增强,其作用机制与调节海马和杏仁核中糖皮质激素受体(Glucocorticoid Receptor,GR)、盐皮质激素受体和促肾上腺皮质激素释放因子Ⅰ型受体的表达有关。通过天敌应激建立焦虑小鼠模型,发现六味地黄丸可通过下调海马GR表达起抗焦虑作用[18]。研究发现,PTSD孕鼠子代血清皮质酮升高,而金匮肾气丸可纠正此异常改变,减少对子代神经内分泌损害及对子代生长发育的影响[9]。此外,金匮肾气丸还可通过降低“恐伤肾”应激模型小鼠血清和肾上腺组织醛固酮水平,发挥抗心理应激损伤的作用[6]。温补肾阳方(肉桂∶巴戟天=1∶3)能够有效提高PTSD大鼠血浆17-羟皮质类固醇和环磷酸腺苷(Cyclic Adenosine Monophosphate,cAMP)水平[18]。二仙汤可通过上调海马GR含量,改善母婴分离/社会击败应激引起的抑郁症小鼠的焦虑抑郁样行为[20]。实验观察发现,左归丸可明显增加去卵巢惊恐模型大鼠海马雌激素受体(Estrogen Receptor β,ERβ)平均光密度,揭示其可能通过增强海马ERβ表达、增强海马情感调节功能,从而调节去卵巢大鼠的惊恐反应[21]。

此外,滋补肾精方[6](金樱子、锁阳、淫羊藿、巴戟天、熟地黄、山茱萸等)对“恐伤肾”雌性小鼠的内分泌系统具有调节作用,能明显升高血清雌二醇(Estradiol,E2)、促卵泡素(Follicle-stimulating Hormone,FSH)和黄体生成素(Luteinizing Hormone,LH)水平。

2.4 调节神经递质的合成和释放 研究发现,补肾活血饮可上调帕金森伴发抑郁模型大鼠脑组织5-羟色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)、去甲肾上腺素(Norepinephrine,NE)水平[15]。龟鹿二仙胶能上调PTSD大鼠海马5-HT1A受体表达和降低5-HT2A受体表达[14]。金匮肾气丸通过调节血清多巴胺(Dopamine,DA)和5-HT水平,改善PTSD孕鼠“胎损”子鼠生长发育迟缓和行为异常[10-11]。六味地黄丸能提高天敌应激所致焦虑小鼠的血清γ-氨基丁酸水平,具有明显抗焦虑作用[18]。

2.5 促进神经营养因子释放 “补肾填髓”的神经生物学基础涉及激活内源性神经营养因子[6]。研究发现,补肾壮阳胶囊能促进精神分裂症大鼠海马DG区神经元脑源性神经营养因子(Brain-derived Neurotrophic Factor,BDNF)的表达,上调cAMP反应原件结合蛋白(Response Element Binding Proteins,CREB)磷酸化,通过激活BDNF/CREB信号转导通路改善精神分裂症大鼠的长时程记忆[16]。金匮肾气丸可提高“猫吓鼠”肾虚模型大鼠海马BDNF含量[7],临床上联合盐酸帕罗西汀治疗PTSD,则可升高患者血浆BDNF含量[22]。

2.6 调节有关信号通路 研究发现,母代大鼠PTSD造模可致30日龄子鼠112条基因差异化表达,而金匮肾气丸可恢复其中53条差异表达基因,主要涉及丝裂原活化蛋白激酶信号通路和胞吞通路,从而防治孕鼠PTSD胎损[23]。网络药理学研究显示,龟鹿二仙胶抗PTSD与抗细胞凋亡、调节突触可塑性和促进恐惧记忆消退有关,涉及通路有PI3K/AKT/mTOR信号通路[24]、LTP信号通路以及部分神经突触通路等。温补肾阳中药肉桂与巴戟天(1∶3)可上调抑郁模症大鼠海马AC-cAMP-PKA信号通路,提高腺苷酸环化酶、cAMP水平,改善脑组织细胞状态,发挥抗抑郁作用[25]。此外,二仙汤通过PI3K/AKT信号通路、ERBB信号通路、肿瘤坏死因子信号通路、神经营养因子信号通路等协同抗抑郁[26]。

2.7 其他 左归丸可通过上调海马磷酸化钙调蛋白激酶Ⅱ和CREB表达,改善抑郁症大鼠的抑郁样行为[27]。神经肽Y是一种在杏仁核内发挥效应的内源性抗焦虑肽,研究发现,补肾活血饮能够促进帕金森病伴发抑郁模型大鼠血清及大脑组织神经肽Y释放,改善其抑郁样行为[15]。滋补肾精方可增强恐伤孕鼠及其子代红细胞免疫功能[6]。

3 补肾治法方药防治精神疾病的临床应用

近年来,补肾治法方药或联合西药和行为疗法等在防治精神疾病中得到较为广泛的应用,并取得良好的临床疗效。

临床研究表明,金匮肾气丸联合草酸艾司西酞普兰治疗肾虚肝郁型抑郁症,能有效降低汉密尔顿抑郁量表(Hamilton Depression Scale,HAMD)评分和中医证候积分,升高血清5-HT和NE水平(P<0.05),有效率达94.87%[28]。加味二仙汤联合盐酸舍曲林加心理疏导治疗女性更年期抑郁症疗效确切,可明显降低患者HAMD-17评分(P<0.01),升高脑内5-HT、NE和DA水平(P<0.05)[29]。罗小群等[30]观察金匮肾气汤联合齐拉西酮治疗躁狂抑郁性精神病患者的临床疗效,结果显示治疗后患者躁狂量表评分下降,健康状况量表评分上升,总有效率达89.23%。金匮肾气丸联合盐酸帕罗西汀治疗PTSD取得良好疗效,患者HAMD评分、汉密尔顿焦虑量表(Hamilton Anxiety Scale,HAMA)评分和PTSD检查表评分均下降,血浆皮质醇和BDNF水平升高(P<0.05)[22]。此外,与单纯使用西药盐酸舍曲林比较,金匮肾气丸加减方联合盐酸舍曲林对于肾阳亏虚型老年卒中后抑郁的临床疗效更佳,在进一步改善抑郁症状、增强疗效的同时,还减轻舍曲林所致不良反应,体现补肾方药治疗情志病的优势[31]。运用常规治疗方法联合六味地黄丸加味治疗入暮虚烦证精神障碍,观察组疗效显著,有效率为88.9%(P<0.05)[32]。另有研究发现,补肾益智活血汤联合阿立哌唑可降低精神分裂症老年患者阳性与阴性精神症状评定量表(Positive and Negative Syndrome Scale,PANSS)评分,血清脑损伤标志物(神经元烯醇化酶、胶质纤维酸性蛋白和血清同型半胱氨酸)水平下降(P<0.05),疗效显著且安全性较高[33]。补肾健脾汤联合阿立哌唑能有效降低脾肾两虚证精神分裂症患者PANSS评分,提高精神分裂症认知功能成套测验评分,其临床疗效显著,有效率(93.0%)明显高于单纯使用西药(82.0%)(P<0.05)[34]。参茸健脑胶囊联合针推及语言、行为训练治疗肾精亏虚型自闭症患儿,能有效改善其语言行为功能,降低其自闭症行为量表评分[35]。逍遥二仙汤加减可有效减轻肾虚肝郁型围绝经期综合征患者的情绪障碍及相关症状,观察组患者HAMA、HAMD-17评分均低于对照组,而NE、DA、5-HT、E2和BDNF水平均升高(P<0.01)[36]。

4 存在问题

在基础研究中,多数学者致力于从行为学以及细胞分子层面探讨补肾治法方药防治精神疾病的神经精神药理学机制,但由于缺乏病证结合的动物模型,因而中医研究的特色不够显著,也不能更为全面准确和深入地揭示补肾治法方药的药效机制。在临床研究方面,总体研究方法质量不高,缺乏循证医学理念,因而研究结果的客观性和科学性都存在一定缺陷。

5 总结与展望

在已有的精神疾病动物模型基础上,构建合理的病证结合动物模型。在精神疾病研究中,采用激素类药物(如氢化可的松、地塞米松、甲基硫氧嘧啶、丙酸睾酮等)、造成肾功能损害的药物(如腺嘌呤、卡那霉素等)、DNA合成抑制剂(如羟基脲等)以及采用全部或部分切除内分泌组织(主要是肾上腺,甲状腺,睾丸和卵巢等)制作肾虚证动物模型的方法是不适宜的。精神疾病的发生与神经内分泌系统关系密切,如果造模过程中再采用对神经内分泌系统有直接影响的药物或手段,势必会影响到最终病理和药理机制的准确阐释[37]。而一些病因造模方法,如惊恐(如猫吓鼠等)、劳倦过度或房劳、先天不足(子代)、自然衰老等建立的肾虚模型则更适合于精神疾病的病证结合研究[37]。

采用多学科多手段联合,运用光遗传学、基于工具病毒的神经环路示踪、表观遗传学、药物基因组学、多个单细胞组学等理论、技术和方法深入揭示补肾治法方药防治精神疾病的作用机制,包括效应的作用靶点、通路和环节等,从而为转化医学的研究提供科学依据。

着力开展循证医学研究。尽管一些临床观察发现,中西药联用防治精神疾病具有更显著的疗效,但研究结果的客观性和严谨性都存在缺陷。因此,客观准确地评价补肾治法方药防治精神疾病的疗效,就必须开展多中心、大样本、严格随机、双盲、平行对照实验。此外,应充分发挥医学科学、生命科学和信息科学等学科特点以及学科交叉的优势,引入连接组、功能组等系统化研究理念,结合精神疾病的临床特点,对补肾治法方药发挥疗效的神经环路机制从结构和功能两方面进行定量化描述。值得注意的是,对精神疾病的中医和/或中西医结合治疗,其疗效判定不能仅仅局限于固有症状改善的标准,更要着眼于起效快慢、安全性、患者接受度和依从性等方面。

2019年发表的中国首次全国性精神障碍流行病学调查第一批主要结果显示:我国成人任何一种精神障碍(不含老年期痴呆)终生患病率为16.57%;构成精神障碍的5类主要疾病中最高的为焦虑障碍(4.98%),其余依次为心境障碍(4.06%)、乙醇药物使用障碍(1.94%)、精神分裂症及其他精神病性障碍(0.61%)[38]。因此,在我国防治精神疾病的任务还是非常艰巨的。

总之,精神疾病属于中医“情志病”的范畴,目前已有的研究显示,补肾治法方药防治精神疾病具有良好的应用前景。以“肾藏精”“精舍志”理论为指导防治精神疾病是一个较新的领域,我们相信随着临床循证医学的广泛开展以及基础研究的不断深入,中医治法方药的运用对高质量地提升精神疾病的临床综合防治水平具有重要意义。

利益冲突声明:无。