五虎汤药理作用及临床应用研究进展

陈少裕 戴 璇 陈 鹏 张梦颖 李京心 孙燕妮

(1 上海中医药大学附属普陀医院,上海,200062; 2 上海中医药大学,上海,201203)

五虎汤首载于《仁斋直指方》,具有清热化痰、宣肺平喘等功效,主要用于治疗痰哮、风寒、马脾风等。现临床上常用于治疗肺炎、流感、支气管哮喘等疾病,疗效显著。现代药理研究发现,五虎汤具有抗炎、降低气道反应性,抑制气道重塑、舒张支气管平滑肌、降低气道黏液储备和胶原沉积指数、重建免疫平衡、抗病毒等功效。我们拟从五虎汤的药理作用及临床应用方面进行综述,以期为五虎汤的进一步推广应用提供依据。

1 五虎汤运用的历史沿革

五虎汤之方首见于宋·杨士瀛《仁斋直指方》,由麻黄(七分),杏仁(去皮、尖,一钱),甘草(四分),细茶(炒,八分),白石膏(一钱五分)组成,专治“痰喘气急”。五虎汤亦见于清代《证治汇补》,由麻黄、杏仁、石膏、甘草、桑白皮、细辛、生姜组成,书中记载“痰哮用之如神”。以五虎汤命名之方药也见于宋代《杨氏家藏方》,由天南星、川乌、草乌、半夏、皂角、生姜组成,主治中风。现以《仁斋直指方》中所载五虎汤为主要论述对象。

明代张介宾应用五虎汤治疗“风寒所感,热痰喘急”;明代龚廷贤《寿世保元》指出五虎汤可用于治疗喘急,同时五虎汤用“生姜葱水煎热服,加桑白皮一钱尤良”。清代郑玉坛《大方脉》指出“表实无汗,喘吼危急者,服五虎汤”。《医宗金鉴》记载“暴喘传名马脾风,胸高胀满胁作坑,鼻窍煽动神闷乱,五虎一捻服最灵”。综上所述,可见中国历代医家使用五虎汤均用于治疗热痰喘急、痰哮等肺系疾病,其所治疗疾病的病机以痰、热为主,临床表现上以热症、痰、喘为主。在部分肺系疾病的发生发展中,或因外邪所犯,肺为热壅,清肃失司,肺气上逆为喘;或热炼液成痰,壅滞肺中,肺失宣降,气逆而喘,等等。痰、热皆在其病机演化过程中不可或缺。因此,在治疗相关疾病时,祛痰、清热就是其首要治疗。各代医家对疾病的证治特点有不同的临床经验,但对相关疾病的治疗却都有着相同的看法。如元代著名医家朱震亨就曾指出:“劫喘之后,因痰治痰,因火治火。”清代医家《曹沧洲医案》中也提到,“痰热壅肺,最防作喘”。而五虎汤具有清热化痰、宣肺平喘之功效,对于痰哮、暴喘等肺系疾病中的痰热壅肺证具有较好疗效。五虎汤主要由麻黄、杏仁、石膏、甘草、细茶叶组成;五虎汤中以麻黄为君药,取其宣肺止咳平喘之功,同时麻黄开宣腠理,解表散邪;石膏,清泄肺热以生津、辛散解肌以透邪。二药一辛温、一辛寒;一以宣肺为主,一以清肺为主,相反相成,共举宣肺散邪之功。杏仁味苦,微温,作为佐药,能降肺气,与麻黄-石膏协同作用下共助清肺平喘;细茶助清肺热,佐以炙甘草润肺止咳,调和药性。诸药合用,具有外散肺中风热,内清肺中郁热,表里双解的特点,共奏宣肺泻热,止咳平喘之功效[1]。

2 五虎汤的药理作用

现代药理研究发现,五虎汤具有抗炎、降低气道反应性,抑制气道重塑[2]、舒张支气管平滑肌、降低气道黏液储备和胶原沉积指数、重建免疫平衡、抗病毒等作用。

2.1 抗炎 五虎汤的前期研究表明其能抑制呼吸道合胞病毒复制,调控TNF-α、IL-1β、IL-2、IL-4、IL-5等炎症介质表达[3-6]、能够降低肺泡壁炎症反应浸润,能抑制多种病原微生物,具有显著抗炎作用[7]。江智豪等[8]研究发现,五虎汤可通过降低记忆性T细胞、减少IgE和炎症介质的分泌、纠正细胞因子失衡,调控炎症反应记忆。张鑫等[9]发现五虎汤可通过上调呼吸道合胞病毒(Respiratory Syncytial Virus,RSV)诱导的哮喘小鼠的自噬水平,进而降低IL-17A、IL-17F等炎症介质的表达,改善气道炎症反应。黄彦鹏等[10]研究发现五虎汤可能通过上调紧密连接-1(Zonula Occludens-1,ZO-1)、E-钙黏着蛋白的表达,抑制血清IL-33和胸腺基质淋巴生成素(Thymic Stromal Lymphopoietin,TSLP)水平的表达,能促进缓解症状,降低白细胞计数及嗜酸性粒细胞百分率。戴岳等[11]研究发现五虎汤水提物对二甲苯与乙酸引起的小鼠皮肤或腹腔毛细血管通透性增高及角叉菜胶等多种致炎剂引起的大鼠足垫肿胀均有明显的抑制作用,并对炎症反应后期的肉芽组织增生呈现显著抑制作用,证明五虎汤具有良好的抗炎效果。

2.2 降低气道反应性、抑制气道重塑 陈罗枚[12]将大鼠慢性哮喘模型,分为正常对照组、模型组、地塞米松组及五虎汤高、中、低剂量组,发现五虎汤组通过改善支气管壁、平滑肌增厚及上皮下胶原沉积,降低气道反应性,减少气道阻力并下调α-SMA、TGF-β的表达,从而减慢并缓解气道重塑的进程;同时五虎汤可能通过改善树突细胞自噬,抑制气道重塑。丁伊等[13-14]通过五虎汤对RSV诱发哮喘小鼠模型的治疗效果进行研究,发现五虎汤可能通过抑制STAT3蛋白,上调肺组织DC自噬水平,从而有效改善RSV诱发哮喘小鼠气道炎症反应、气道重塑,降低气道高反应性。张鑫等[15]研究发现五虎汤能够减轻RSV诱导哮喘小鼠树突状细胞自噬水平,从而抑制CD4+T细胞的异常增殖活化,减轻气道炎症反应及气道重塑。

2.3 舒张支气管平滑肌 迟天燕等[16]发现五虎汤灌胃后,大鼠体内可分离出6种化学成分:麻黄碱、甘草酸、甘草次酸、龙脑、松油醇、苯乙醇,这6种化学成分均可不同程度舒张支气管平滑肌,这些成分来自于不同配伍中药,部分成分间还存在协同作用,进一步加强了抑制平滑肌收缩的作用[17]。戴岳等[18]研究发现五虎汤水提物明显延长小鼠二氧化硫引咳的潜伏期,促进小鼠气管、支气管对酚红的排泄,并显著延长组胺、乙酰胆碱混合液诱导豚鼠哮喘发作的潜伏期,体外试验中,五虎汤剂量依赖性解除组胺或乙酰胆碱所致豚鼠气管平滑肌痉挛。

2.4 降低气道黏液储备和胶原沉积指数 张鑫等[19]通过五虎汤干预治疗哮喘小鼠,通过PAS、Masson染色观察评价肺组织病变情况,发现与模型组比较,五虎汤剂量组及其他药物组哮喘小鼠气道黏液储备指数与胶原沉积指数降低,这说明五虎汤具有化痰的作用。

2.5 重建免疫平衡 前期研究推测五虎汤可通过干预免疫记忆发挥对哮喘疾病的治疗作用,从而缓解哮喘小鼠的气道炎症介质[20-21]。帅云飞等[22]研究发现五虎汤能调控病毒诱发幼年哮喘大鼠脾组织转录因子T-bet、GATA-3、RORγt、Foxp3 m RNA的表达,调控Thl、Th2、Thl7、Treg细胞,重建免疫平衡,抑制哮喘气道炎症反应形成。五虎汤能通过上调IFN-γ、IL-12同时下调IL-10、IL-17的表达调节失衡的Th1/Th2、Th17/Treg细胞,从而改善哮喘大鼠的免疫紊乱状态。五虎汤能通过上调T-bet、Foxp3同时下调GATA-3、RORγt的表达调控失衡的Th1/Th2、Th17/Treg细胞,抑制Th2型、Th17型反应,从而恢复哮喘大鼠免疫耐受[23]。

2.6 抗病毒 贺双腾等[24]通过五虎汤干预RSV模型小鼠,观察肺组织病变情况,最终得出结论五虎汤治疗婴幼儿RSV感染具有抗病原治疗作用,在培养细胞上和动物体内均具有抑制增殖作用,并有改善小鼠实验性肺炎作用。同时,五虎汤口服降低小鼠肺组织滴度的效果低于雾化吸入,但改善肺部炎症反应的效果与雾化吸入相等。

3 五虎汤的临床应用

五虎汤治疗呼吸系统的相关疾病以痰热壅肺、痰热闭肺为主要病机,无论是单独用药还是与西药或中医药结合治疗均可较好地改善临床疗效、抑制炎症介质、改善肺功能,五虎汤目前在呼吸系统疾病方面应用广泛,在治疗肺炎、哮喘等领域均取得了较好的临床疗效。见表1。

表1 五虎汤临床应用的疗效观察

3.1 肺炎

肺炎在临床上种类多样,按患病环境可分为社区获得性肺炎、医院获得性肺炎;按解剖部位可分为支气管肺炎、大叶性肺炎、毛细支气管炎和间质性肺炎;按病因可分为病毒性肺炎、细菌性肺炎等[25]。五虎汤在治疗多种肺炎上均具有良好的临床疗效。

3.1.1 社区获得性肺炎 陆玮[26]将80例成人社区获得性肺炎(非重症)痰热壅肺证住院患者,随机分为2组,每组40例。对照组患者给予常规西药治疗。而观察组在此基础上加用五虎汤治疗。结果提示在常规西医治疗的基础上,联合应用加味五虎汤治疗成人社区获得性肺炎(非重症)痰热壅肺证患者,可快速有效改善患者发热、咳嗽、咳痰、胸痛等临床症状,与单独使用西医治疗比较,缓解速度更快,临床效果更佳。同时,加味五虎汤还可通过降低血液中炎症介质的表达,抑制过度炎症介质分泌,促进患者临床恢复。王艳等[27]研究发现,在常规抗感染等综合治疗的基础上,给予五虎汤合清金降火汤加减内服治疗社区获得性肺炎(痰热闭肺证)患儿,可进一步控制临床症状,具有起效快、症状消退快、病程短的优点,并可减轻炎症介质,控制疾病进展,提高临床疾病疗效和中医证候的疗效。

3.1.2 支原体肺炎 石对先和崔付超[28]将70例支原体肺炎患儿分为对照组和观察组,每组35例。对照组采用常规西医治疗,观察组在对照组治疗的基础上加用五虎汤治疗。结果提示五虎汤加减联合阿奇霉素能够有效改善支原体肺炎患儿T细胞亚群水平和炎症介质水平,改善临床症状。齐立聪[29]将82例支原体肺炎患者随机分为对照组和观察组,对照组给予常规西医治疗,在此基础上给予观察组加味五虎汤治疗,比较2组临床疗效及症状体征消失时间。结果显示与对照组比较,观察组有效率明显较高(P<0.05);观察组发热、喘息、咳嗽及肺部干湿啰音消失时间明显短于对照组(P<0.05)。提示在小儿痰热闭肺型支原体肺炎治疗中应用加味五虎汤可获得理想的临床效果,能缩短症状及体征消退时间。李宏贵等[30]研究发现痰热闭肺型MPP患儿采用硝黄散外敷联合加味五虎汤口服治疗,可有效缩短患儿症状消失时间,显著改善其肺功能、血清炎症介质水平,疗效显著。赵红霞[31]在肺炎支原体肺炎痰热闭肺证患儿中应用五虎汤合葶苈大枣泄肺汤加减,治疗效果显著,可有效减轻炎症介质,安全可靠。邓路丹等[32]研究发现,阿奇霉素序贯治疗联合五虎汤加减可改善痰热闭肺证支原体肺炎患儿的临床症状,抑制炎症反应,提高机体免疫功能,降低不良反应,提高临床治疗效果。

3.1.3 大叶性肺炎 任雪华和孙晓旭[33]将90例大叶性肺炎痰热闭肺证患儿,分为对照组和观察组,每组45例。对照组给予西医常规治疗,观察组在此基础上给予五虎汤联合中医定向透药疗法治疗。比较2组临床疗效、症状及体征消失时间、不良反应情况。结果显示治疗后观察组治疗总有效率高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05);观察组退热时间、止咳时间、肺部啰音消失时间、影像学阴影消失时间短于对照组,差异有统计学意义(P<0.05);2组不良反应发生率比较,差异无统计学意义(P>0.05)。说明五虎汤联合中医定向透药疗法治疗小儿大叶性肺炎痰热闭肺证的效果显著,可促进患儿症状及体征的改善,且未增加不良反应。

3.1.4 支气管肺炎 李莲等[34]将90例痰热闭肺型支气管肺炎患儿,随机分为2组。对照组行西药治疗,观察组加用五虎汤合葶苈大枣泻肺汤治疗,连续治疗7 d。结果显示观察组治疗总有效率为95.56%(43/45),高于对照组的77.78%(35/45)(P<0.05);观察组治疗后中医证候积分、IL-6、IL-8、TNF-α水平均低于对照组(P<0.05)。提示五虎汤合葶苈大枣泻肺汤在痰热闭肺型儿童支气管肺炎治疗中安全可靠,能够有效缓解临床症状,降低炎症介质水平。齐超和季金文[35]将150例支气管肺炎患儿随机分为对照组与观察组,每组75例。对照组给予西医常规治疗,观察组在对照组基础上给予五虎汤合葶苈大枣泻肺汤加减治疗,结果显示五虎汤合葶苈大枣泻肺汤加减治疗小儿支气管肺炎的效果显著,可缩短患儿的临床症状消失时间及住院时间,改善其炎症介质水平、肺功能以及中医证候。彭露等[36]研究五虎汤合四君子汤治疗小儿支气管肺炎的临床疗效,结果显示五虎汤合四君子汤联合治疗的效果优异,能够明显缓解症状,增强机体免疫功能。张源[37]运用五虎汤合葶苈大枣泻肺汤治疗支气管肺炎(痰热闭肺证)患儿,并对此进行研究观察,结果显示五虎汤合葶苈大枣泻肺汤加减治疗小儿支气管肺炎疗效显著,能够明显改善中医证候积分,促进症状体征缓解,并可减轻机体炎症反应,增强免疫功能。张金玲[38]研究发现,五虎汤合葶苈大枣泻肺汤加减治疗小儿支气管肺炎可有效提高患儿治疗效果,改善其肺功能,同时可降低患儿血清IL-6、IL-8及CRP水平,从而抑制炎症介质。梁玉玲和古学文[39]应用五虎汤合葶苈大枣泻肺汤治疗小儿支气管肺炎,结果显示五虎汤组血清TNF-α、sTREM-1、IL-10、CRP及PCT显著下降,提示五虎汤合葶苈大枣泻肺汤治疗小儿支气管肺炎的疗效肯定,利于炎症介质及血气参数的改善,且临床较为安全。

3.1.5 流感性肺炎 付玉林等[40]将136例小儿痰热闭肺型流感肺炎患儿,随机分为2组。对照组给予帕拉米韦;观察组在帕拉米韦治疗基础上加用五虎汤合葶苈大枣泻肺汤加减。比较2组治疗效果。研究发现在帕拉米韦治疗基础上给予五虎汤合葶苈大枣泻肺汤加减治疗小儿流感肺炎的疗效显著,能够明显促进症状缓解,减少住院时间,提高免疫力。龚丹凤[41]将156例热毒袭肺型流行性感冒患儿分成2组,每组78例,2组均以磷酸奥司他韦颗粒治疗,观察组联合羚角五虎汤治疗。2组均治疗5 d。结果显示治疗后,观察组总有效率为93.59%,高于对照组的80.77%,差异有统计学意义(P<0.05)。观察组退热时间、鼻塞消失时间、咳嗽消失时间均较对照组缩短,差异均有统计学意义(均P<0.01)。实验证实了羚角五虎汤联合磷酸奥司他韦颗粒治疗儿童流行性感冒能够缩短症状缓解时间,提高疗效。

3.2 哮喘 于琳琳等[42]将130例急性发作期哮喘儿童,随机分为观察组和对照组,每组65例,观察组给予五虎汤加味治疗,对照组给予盐酸丙卡特罗治疗,疗程1周,结果显示五虎汤加味对儿童哮喘急性发作期痰热阻肺证具有良好的治疗效果,效果明显优于对照组。白文梅[43]将支气管哮喘患者分为对照组和观察组,每组40例。对照组采用布地奈德福莫特罗粉吸入剂联合硫酸沙丁胺醇治疗,观察组在对照组基础上给予中药五虎汤联合穴位贴敷治疗。研究发现五虎汤联合穴位贴敷可显著改善支气管哮喘患者肺功能指标,在临床支气管哮喘的治疗中具有重要的应用价值。黄婷等[44]研究发现五虎汤可以调节哮喘患儿树突状细胞共刺激分子,降低CD80和CD86的表达。邹莉波等[45]研究发现,五虎汤冻干粉能明显延长幼年豚鼠对化合物:二氧化硫引咳和枸橼酸引咳的潜伏期,减少引咳的次数,促进小鼠气管、支气管对酚红的排泄,并显著延长组胺-乙酰胆碱混合液诱导豚鼠哮喘发作的潜伏期。

3.3 咳嗽变异性哮喘(Cough Variant Asthma,CVA) 胡燕等[46]将120例CVA患儿根据治疗方法不同分为观察组、对照组,每组60例。对照组患儿予孟鲁司特钠片口服,连服7 d。观察组患儿在对照组治疗基础上予加味五虎汤口服。结果显示2组临床疗效比较,观察组临床总有效率明显高于对照组(P<0.05)。提示加味五虎汤对痰热壅肺型儿童CVA有良好的治疗效果,能够明显缓解临床症状,抑制气道炎症反应,纠正Th1/Th2细胞亚群失衡。刘芳等[47]将98例CVA患儿作为观察资料,随机划分为西药组与联合组,西药组给予孟鲁司特钠治疗,联合组给予加味五虎汤联合孟鲁司特钠治疗;结果证实加味五虎汤联合孟鲁司特治疗儿童CVA疗效良好,能够进一步改善患儿肺功能与临床血清相关指标,对于预防复发有较好疗效。江智豪等[8]研究发现五虎汤可通过降低记忆性T细胞、减少IgE和炎症介质的分泌、纠正细胞因子失衡,从而调控炎症反应记忆而发挥治疗CVA的作用。

3.4 毛细支气管炎 郁星峰和程艳[48]将119例毛细支气管炎患儿分为观察组56例,对照组63例。对照组给予病毒唑10～15 mg/(kg·d),琥珀酸氢化可的松5～10 mg/(kg·d)静滴;特布他林1 mL(2 mg)雾化吸入,2次/d。另选用适当的抗生素。观察组给予苇茎汤合五虎汤加减,5 d后根据患儿咳嗽、喘憋、两肺哮鸣音及湿啰音评价临床疗效。结果显示,观察组总有效率94.6%;对照组总有效率84.1%。2组总有效率比较差异有统计学意义(P<0.01)。提示苇茎汤合五虎汤对毛细支气管炎具有良好疗效。

4 小结

各种肺系疾病在其疾病发生发展的不同时期,均可能出现痰热壅肺的证型变化。痰壅阻气道,而致肺气不宣;热邪炼液成痰,进一步加重病情,二者相反相成,肺气上逆,发而为喘。五虎汤为《仁斋直指方》中治喘的经典名方,有“痰哮用之如神”的美誉,历经千年医家的应用、改进,对于其功效主治也有了更深刻的认识,后世医家在此基础上对五虎汤的应用不断完善、扩充,现发现其对多种肺系疾病均有确切的临床疗效。结合前期临床研究,我们认为对于多种疾病中痰热壅肺的证型治疗,应根据中医“异病同治”的原则,合理应用五虎汤清热化痰、止咳平喘的功效,改善临床症状,改善肺功能,促使病情痊愈。然而目前的研究缺乏统一的临床疗效评判标准,五虎汤治疗肺系疾病的机制尚未完全阐明,同时,五虎汤在各医家的应用中均有不同程度的加减用药,对于其是否具有更优的组方配比、对于不同的病情阶段应进行何种药物加减,尚有继续深入研究的空间,今后应当通过增加样本量、采用随机双盲研究、多中心化等手段,或进行更高等级的实验研究,进一步加强论证的力度和依据。药理作用上,动物实验同样证明五虎汤能通过抗炎、降低气道反应性,抑制气道重塑等信号通路降低肺部炎症反应、改善肺功能[2],然而实验设计较为单一,实验通路未见多样性,今后应从多通路、多靶点、多中心进行研究设计,或进行更进一步的基因研究。此外,对于其他的呼吸系统疾病,如慢性阻塞性肺疾病、间质性肺疾病等,是否存在相应的临床应用价值,也需要进一步的临床验证。

利益冲突声明:无。