以淋巴水肿为首发表现的淋巴瘤的临床分析

郝 昆 孙宇光 李 滨 信建峰 张 丽 余春开 王仁贵 沈文彬*

(1.首都医科大学附属北京世纪坛医院淋巴外科,北京 100038; 2.首都医科大学附属北京世纪坛医院磁共振室,北京 100038; 3.首都医科大学附属北京世纪坛医院核医学科,北京 100038; 4.首都医科大学附属北京世纪坛医院病理科,北京 100038; 5首都医科大学附属北京世纪坛医院放射科,北京100038)

淋巴水肿被定义为富含蛋白质的间质液的异常积聚。淋巴水肿的肢体有很高的细菌、真菌和病毒感染倾向,也有发生恶性肿瘤及其转移的风险[1]。少数淋巴瘤患者的临床症状不典型,淋巴水肿有时是首发症状,后者通常难以与其他全身性疾病区分。本研究回顾性分析12例因淋巴瘤导致或加重了淋巴水肿患者的临床特征,以期提高淋巴瘤相关恶性淋巴水肿的诊断率。

1 对象与方法

1.1 研究对象

经首都医科大学附属北京世纪坛医院科学研究伦理委员会批准[文件批号:sjtkyll-lx-2022(058)],回顾性分析2010年8月至2022年2月在本院确诊的1 161例淋巴瘤患者资料,选择12例淋巴瘤相关恶性淋巴水肿患者作为观察组。①纳入标准:所有患者首发症状为淋巴水肿,病理诊断为淋巴瘤。②排除标准:首发表现并非淋巴水肿;诊断为淋巴瘤的患者。

选择同期于本院淋巴外科收治的20例妇科肿瘤术后的下肢继发性淋巴水肿患者作为对照组。

作为历史性研究可免除研究对象知情同意。

1.2 检查方法

所有淋巴水肿患者接受了实验室检查、超声检查、磁共振(magnetic resonance imaging, MRI)、电子计算机断层扫描(computed tomography, CT)或核素淋巴显像。肿物和淋巴结活检用于支持淋巴瘤的诊断。通过分析12例淋巴瘤引起或加重的淋巴水肿患者和20例妇科肿瘤术后的下肢继发性淋巴水肿患者的临床病理特征,总结淋巴瘤相关的恶性淋巴水肿的临床特征。

1.3 统计学方法

2 结果

2.1 12例淋巴瘤引起或加重的淋巴水肿患者的临床特征

12例淋巴瘤引起或加重的淋巴水肿患者,男性8例,女性4例。1例患者上肢淋巴水肿、10例患者下肢淋巴水肿,1例患者全身性水肿。12例淋巴瘤患者年龄41～84岁,平均年龄(62.9±13.7)岁,其中10例50岁以上。从发生淋巴水肿到诊断为淋巴瘤的中位时间为5个月(1～24个月)。这些患者常伴有虚弱、消瘦、疼痛、肿块、淋巴结肿大等临床症状(表 1)。

2.2 12例淋巴瘤引起或加重的淋巴水肿患者的实验室及影像学检查结果

肿瘤标志物异常升高者为6/8例,尿Igκ轻链3例、血清β2微球蛋白1例、尿Igλ轻链2例、CA-125 2例、血Igκ重链2例、神经元特异性烯醇化酶1例和尿β2微球球蛋白1例。恶性淋巴水肿患者贫血患病率为6/12。超声、CT和MRI的可疑阳性率为8/8、8/8和3/3。其中1例右下肢肿胀的弥漫大B细胞淋巴瘤患者超声提示右腹股沟可见多发囊实性结节,盆腔MRI提示右侧腹股沟区多发实性病灶,肢体MRI提示右侧小腿后组肌群、中上段皮下软组织内可见片状稍长T1异常信号(图1,2);其中4例患者行核素淋巴显像,仅提示淋巴回流障碍,未提示明显恶性征象(图3)。

图1 84岁女性患者的肢体照片,主诉右下肢红肿2月余Fig.1 A limb photo of an 84-year-old female patient who complained of redness and swelling in the right lower limb for over 2 months

图2 图1患者的肢体超声及MRI影像Fig.2 Ultrasound and MRI imaged of the patient’s limbs in figure 1

2.3 12例淋巴瘤引起或加重的淋巴水肿患者的病理学诊断、治疗及随访结果

11例患者行肿物和肿大淋巴结切除活检,1例患者行超声引导下淋巴结穿刺。12例恶性淋巴水肿经病理证实来源于淋巴组织,其中9例为B细胞淋巴瘤、3例为T细胞淋巴瘤(表1,图4)。7例患者获得随访至2022年12月:2例血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤患者确诊后1年之内去世;1例弥漫大B细胞淋巴瘤患者,予以R-CHOP方案治疗11疗程,已生存10个月;3例弥漫大B细胞淋巴瘤患者,确诊后予以化学药物治疗(具体不详),至今分别已生存5年、8年、9年;1例淋巴浆细胞性淋巴瘤患者,长期口服中药治疗(具体不详),已生存12年。

表1 12例恶性淋巴水肿患者的临床病理特征Tab.1 Clinicopathologic features of 12 patients with malignant lymphedema

2.4 淋巴瘤引起或加重的淋巴水肿患者的典型病例

1例患者(图1,2)缺乏淋巴瘤常见的全身症状及B症状,最初的主诉是右下肢肿胀2月余,起病急,进展快,皮肤颜色变化,逐渐出现疼痛,感觉异常,活动受限,腹股沟淋巴结肿大等表现。就诊于多家医院,均考虑肢体感染,予以抗生素治疗不见好转。

在本院门诊即考虑恶性肿瘤因素,入院后进一步检查显示肢体肿胀实际上可能是导致淋巴管或静脉阻塞的潜在淋巴瘤的表现。通过切除淋巴结,行形态学,免疫组织化学,淋巴细胞抗原受体基因重排确诊为弥漫大B细胞淋巴瘤,结合病情进行化学药物治疗。

2.5 淋巴瘤相关淋巴水肿与妇科肿瘤术后的继发性淋巴水肿的比较

2组患者的病程、主要症状及伴随症状,既往史,肿瘤标志物、贫血、影像学检查差异均有统计学意义(P<0.01),而年龄及患肢肿胀程度差异无统计学意义(P>0.05), 详见表2。

表2 淋巴瘤相关淋巴水肿患者与继发性淋巴水肿患者的临床特征比较Tab.2 Comparison of clinical characteristics between patients with lymphoma associated lymphedema and patients with secondary lymphedema

3 讨论

肿瘤是继发性淋巴水肿最常见的原因,包括因肿瘤的侵袭性生长所致的淋巴水肿(恶性淋巴水肿)和肿瘤治疗(手术和/或放射治疗)引起的淋巴水肿。恶性淋巴水肿的起病较隐匿,缺乏特征性的临床表现。大多数患者初期只关注肢体的肿胀,忽略了恶性肿瘤的病因,诊断时已处于晚期。恶性淋巴水肿的病因为肿瘤细胞穿透淋巴管壁阻塞淋巴管;肿瘤压迫淋巴管而阻塞淋巴循环;肿瘤转移到腹股沟、颈部、腋下等淋巴结从而阻断淋巴回流等[2]。某些恶性肿瘤不易被早期发现,当发生淋巴结转移后,肢体淋巴水肿往往成为肿瘤的首发症状。Soucek-Hadwiger等[3]的研究表明既往接受过乳腺癌治疗并出现淋巴水肿的患者,25%的肢体肿胀是局部肿瘤复发的最初迹象。因此,既往患有恶性肿瘤的患者诊断淋巴水肿时,必须首先考虑淋巴水肿的原因是恶性肿瘤的复发转移,还是治疗恶性肿瘤的并发症。

淋巴系统是循环系统和免疫系统的一部分。它在调节身体内环境平衡的不同部分中有几个关键功能。作为免疫系统的一部分,主要是保护身体免受感染和外来因素的影响。淋巴水肿主要是由于畸形、发育不良或获得性淋巴循环中断所致。淋巴水肿分为原发性和继发性。继发性淋巴水肿是多种原因造成的,如创伤、感染、持续性炎症、静脉疾病、极端慢性静止、恶性肿瘤、手术和辐射[1,4]。以往的研究[5]表明,淋巴水肿与淋巴瘤之间存在一定程度的相关性。人们还认为,淋巴引流系统的缺陷阻碍了肿瘤特异性抗原的早期识别[6]。慢性淋巴淤滞会导致局部蛋白质成分的变化(α-2球蛋白含量降低和白蛋白-球蛋白比率增加),蛋白质从间质转运到淋巴系统的延迟可能会改变组织抗原成分和/或区域免疫能力,即淋巴瘀滞和结缔组织重塑可导致局部免疫缺陷。此外,系统性免疫缺陷或全身性因素如潜在的致癌病毒感染(人乳头瘤病毒)也解释了肿瘤的病因[1,7]。

淋巴瘤的临床表现较多,由于目前诊断技术的局限性和临床表现的不典型性,部分病例就诊时已处于晚期。本组患者出现肢体肿胀的病程较短(中位时间为5个月),因此临床上对于短期内突然出现严重肿胀或肿胀明显加重的患者需要特别注意恶性肿瘤的可能性。疑似患者体检的关键内容应包括体质量指数值、水肿分布、水肿部位压痛、点状水肿和静脉曲张的存在、任何皮肤变化和全身疾病的任何迹象,包括腹部/盆腔肿块或淋巴结肿大[8]。其他症状也需要特别注意:腹股沟或腋窝区域是否有肿大的淋巴结或肿块;是否有紫绀和静脉回流障碍(表面静脉充血性改变)或神经压迫(伴有局部疼痛或患肢功能异常);皮肤外观是否有变化(皮疹、颜色变化、坏死或溃疡等)[9]。此外,影像学检查是评估疾病进展的标准程序[10]。当影像学检查结果异常时,需排除淋巴引流区炎症和手术引起的组织损伤。本组患者在腹股沟、腋下等淋巴结肿大或触及肿物的部位,采用超声、CT、MRI检查,具有较高的检出率,有一定的辅助诊断作用。对于可疑恶性肿瘤的患者需要病理和免疫组织化学证实肿瘤来源及指导治疗[11-12]。

在本研究中,1名下肢淋巴水肿患者最初被误认为与妇科恶性肿瘤的治疗相关。11名肢体淋巴水肿患者最初被误认为原发性淋巴水肿。然而进一步的检查显示,淋巴水肿实际上可能是导致淋巴或静脉阻塞的潜在淋巴瘤的表现。国内此类报道罕见,既往Hawkins等[13]发现在10例淋巴瘤继发性肢体淋巴水肿患者中,单侧肢体肿胀是7例患者的唯一症状。同样,Smith等[14]报告在35例恶性淋巴水肿患者中,8例淋巴瘤患者均可见腹股沟淋巴结肿大,其中3例以肢体肿胀为首发症状。由于原发病变的隐蔽性,一些淋巴瘤可能无法早期发现。当淋巴结受累时,淋巴水肿有时可成为首发症状。另外,当长期淋巴水肿患者出现慢性皮肤变化很难解释,或许需要有淋巴水肿诊治经验的皮肤科医生进行干预[15]。

本研究尚有以下几个方面的不足: 本研究中对照组20例非恶性淋巴水肿患者的数据资料来源于随机抽取首都医科大学附属北京世纪坛医院淋巴外科2010年8月至2022年2月出院患者登记表中某一时间段。由于女性淋巴水肿的发病率明显高于男性,反复抽取的病例皆为女性,性别因素尚无法满足配对比较原则。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献声明郝昆:酝酿和设计课题,实施研究,采集数据,起草文章,统计并分析数据;孙宇光、李滨、信建峰、张丽、余春开、王仁贵:实施研究,采集数据,技术或材料支持;沈文彬:酝酿和设计课题,对文章的知识性内容作批阅性审阅,行政、技术或材料支持。