分子医学 搏浪蓝海——兼谈基础医学学科发展及教育教学

张晨光 丁 卫

(1.首都医科大学基础医学院生物化学与分子生物学系, 北京100069;2.首都医科大学基础医学院医学遗传学与发育生物学系, 北京100069)

分子医学开始于一个睿智且颇具前瞻性的学术见解。在Science于1949年11月1日刊发的题为《Sickle cell anemia, a molecular disease》[1]的论文中,Pauling (1954年诺贝尔化学奖获得者,时任加州理工学院化学系教授)指出,血红蛋白分子异常是镰形细胞贫血的致病因素,可通过蛋白质电泳速率的差异进行检测。“分子病”这一术语由此诞生。数年后,DNA作为生物体遗传因子载体的确认及对分子结构的解析,迅速推动了对这种遗传性疾病发病机制的彻底解析:血红蛋白编码基因的单一突变使正常β肽链第6 位的谷氨酸被替换为缬氨酸,所形成的镰状血红蛋白(sickle cell hemoglobin, HbS)失去了血红蛋白(hemoglobin A, HbA)的正常功能[2]。这一系列发现使人们意识到分子病的概念被赋予了极其深刻和丰富的含义。伴随分子生物学的诞生,这一新兴学科向医学各个分支领域渗透和延伸,同时也使得研究人员获得了在基因诊断基础上对分子病的进一步干预能力,即基因治疗的现实可行性。于是,综合运用生物化学、遗传学、分子生物学等多学科实验研究体系从分子水平探究遗传相关疾病的致病机制,利用分子生物学技术手段寻求疾病诊断和治疗方法的新范式,以及其所展示出的潜力和获得的标志性成就,使分子医学从蓝天白云的愿景最终变成现实的落地细雨。

1 分子医学的发展历程

曾经人们习惯上将分子医学迄今仅有的数十年历史简单划分为3个时期[3]。

(1) 1950-1990年阶段:沃森和克里克于1953年揭示了DNA的双螺旋结构,从而奠定了分子生物学的基础,也为分子医学的诞生埋下了即刻萌发的种子。20世纪60年代,科学家开始重点关注基因的组成和功能,发现基因所携带的遗传信息可通过密码子的解读决定蛋白质的序列与结构,并且能够在决定人类疾病的表型中起重要作用。这为分子医学的相关研究指出了阶段性的目标和方向。与此同时,技术的进步也极大地推动了研究进展。20世纪70年代,重组DNA技术为后续基因工程和基因治疗开辟了新途径;而20世纪80年代聚合酶链式反应(polymerase chain reaction,PCR)技术的出现和发展更是在基因研究和分子诊断的发展应用中发挥了不可替代的作用。随着基因的结构及其细胞生物学功能研究的细致和深入,针对目标基因的分析在便捷性和精确度上接近了极限水平。本阶段的主题大致可归纳为“从分子水平认知疾病”。

(2) 1990-2000年阶段:人类基因组计划初步完成,分子医学的成果开始尝试向临床转化,实时定量PCR、数字PCR等技术出现并迅速用于基因临床检测。除了分子诊断外,基因治疗在此期间迎来了发展的第一个蓬勃期,成功与失败案例并存[4-5]。本阶段主题可归纳为“从分子水平干预疾病”。

(3) 2001年之后,特别是最近十年,分子医学进入多组学时代。新一代测序技术大大提高了基因测序效率,核酸测序几乎成为实验室的基本操作;单细胞测序、空间组学技术加深了人类对疾病异质性及演进的认识。总结前一阶段临床诊疗的经验教训,分子诊断、靶向治疗更加谨慎地推进,并逐渐成为临床常规应用技术。基因编辑技术迅猛发展,以CRISPR-Cas9为代表的基因编辑开始用于镰形细胞贫血并取得良好疗效[6-7]。

自诞生之日起,分子医学伴随相关基础学科的进步而蓬勃发展,研究的疾病类型也从以镰形细胞贫血、地中海贫血等血红蛋白病为代表的单基因遗传病扩展到各个系统的复杂疾病,并逐渐发展成为现代医学中具有共识性和社群基础的学术领域和研究方向。

2 分子医学在基础医学中的地位和作用

分子医学是基础医学领域中具有多学科兼容和协同的共识性主题。在欧美发达国家中,很多医学院校以专门学科支持的学术实体形式承载并推动其快速成长并发挥效益,如成立专门的分子医学研究所或学系。笔者以作者单位标注为“分子医学研究所”或“分子医学系”作为检索词,对Pubmed上的文献进行检索,截至2023年8月,共有45 057篇论文,其中综述4 783篇,研究论文40 274篇(图1)。相关文章从1985年开始出现并缓慢增长,在先驱科学家们的努力下,分子医学开始以学科形式出现;从2010年左右开始,文章数量迅速增长,表明分子医学学科逐步成为共识。我国类似文章最早出现在21世纪初,2014年之后才开始较快增长,但速率远低于整体水平(图1A)。在地区分布中,美国的文章数量最多,与其分子医学发展早、速度快有关;其次是欧洲国家(图1B)。我国内陆各地区均有相关文章发表,以北京和上海最多,表明分子医学学科已逐步建立,研究理念逐渐形成。

图1 从PubMed中检索由分子医学学科研究人员发表的论文Fig.1 PubMed indexed publications contributed by researchers affiliated with organizations manifested in molecular medicine discipline

对文章署名机构进行分析,发现既包括Harvard、北京大学等研究型大学,也包括Mayo为代表的医疗机构。从杂志分布(图2A)和关键词词云图(图2B)可以看出,分子医学研究内容已覆盖全部基础医学学科,体现了分子医学是当前基础医学的发展主题和主要方向。

3 人工智能时代的分子医学

进入21世纪20年代,人工智能(artificial intelligence,AI)迅猛发展,分子医学面临新的机遇和挑战。AI的应用让分子疾病诊断和治疗更加便捷。以镰形细胞贫血为例,诊断时采用AI既可轻松辨认出运动形态微弱改变的病变细胞或经基因编辑的细胞[8],也可以从眼底照片发现患者的镰形细胞性视网膜病变(一种可致盲的并发症)[9],还可以创造性地利用已有检测指标自动生成预后预测模型[10]。未来利用AI设计治疗靶点和策略值得期待。但AI存在的固有问题也带来安全性挑战,如对齐问题(alignment problem):如何确保AI遵守人类的准则和价值观,理解人类的意思或意图,保证所设计的方案完全有利于患者康复,而不“故意”引入其他问题[11]?此外,分子医学研究中,智能语言模型ChatGPT可帮助研究者进行复杂写作,从事论文撰/改写及文献总结,并可能进行实验设计,为相关研究提供了极大的便利,但该模型对出版过程中科研伦理构成了挑战:编辑和审稿人通常很难区分人工写作和机器写作,可能降低研究的质量和透明度,改变人类研究人员的自主权。也有担心这些模型可能会固化思维模式,对科学思维构成挑战,阻碍社会和科学进步等等[12]。除了对齐问题以外,人类在迎接、应用和发展探索AI技术的同时,可能还随时对应用的边界问题给出可接受的共识性答案。过去在面对医学教育相关的大部分模糊性问题的处理时,人们是高度强调“自律性”的,而过度或不自觉依赖AI决策的情况会使原来本已模糊的边界失去效力。

人们需要认识到AI的工具属性以及科研人员的专业知识、判断能力和经验的不可替代性,通过充分利用技术优势、与相关领域专家紧密合作以及严格执行学术准则,应对AI在分子医学研究、教育过程中带来的挑战,确保分子医学学科正确的前进方向。

4 对我国医学院校基础医学专业发展策略的启示

分子医学相关研究体系在我国已基本建立,但发展水平与欧美发达国家相比还存在显著差距,速度也有待提高。我国基础医学学科建设倾向于建立多而全的二级学科,这种传统模式与“资源整合、优势互补和亮点的结合”的模式碰撞,与从分子角度直面疾病解决,共同推动分子医学的转化目标实现之间存在不小差距,特别是在执行和效率层面。伴随着我国医学科研事业的发展,当前基础医学诸多学科之间的界限开始变得模糊,不同专业针对同类疾病研究高度重叠,难以形成真正合力,反而不利于基础医学学科建设与教育。在此情形下研究生也往往只关注自己的个别课题,甚至个别分子,不易形成针对整个学科的宏观视角,更不利于形成对医学的整体认识,势必影响医学院校师资队伍的培养和整体医学事业的发展。笔者认为,分子医学是现阶段基础医学发展的特征和主题,总结国外的先进经验和模式,及时调整和跟进能够解决目前办学目标和培养过程中的绝大部分困惑和问题,而面向未来围绕AI技术及其应用的探索,应该抓住机遇与国外先进国家同步竞争和探索。尽管会面临诸多挑战,在经过深入思考,明确目标和路径之后,通过充分的准备和刻苦努力仍旧可以实现目标。在分子医学旗帜的召唤下,加速推进不同学科之间的协同、融合,建立以疾病认知、诊断和治疗为根本目的的分子医学研究的学科群,促进基础医学教育的整体发展,是解决这一问题的有效途径。为此,提出以下几点建议作为当前可以即刻开展的候选行动项:

(1)充分调研和解析国外医学院校分子医学学科发展的成果和经验,结合国内和本校的具体情况,规划并完成相应的分子医学教育教学和学生培养的正规体系,包括必需的教材和较完整的课程体系,在毕业实习和研究生轮转培训等实践活动中提倡并检验培养措施的进展和成果。必要时可通过在一级学科框架内进行学科合并及跨学科的研究生培养通过建立渠道(track)或专门机构增加支持和发展的力度。

(2)立足各学科单元(学系/教研室)的具体情况,在明确特色和优势的基础上,以共同关注的疾病或临床问题为导向,凝练优先的发展方向,并进一步以科研项目或研究生课题形式落实具有学科交叉与融合发展特征的实施案例。在1+1大于N的成功模式下,完成科研资源的有效整合,逐步建立围绕同类重大疾病的高效运行且具备竞争力的学科群,其间形成一支由具有高度共识和业务能力互补的各层次人员构成的学术队伍,不论是否以某一个具体学术单位的形式承载。

(3)面对AI技术给现代医学科研、教育带来的冲击和发展契机,尽可能在可控的小规模范围内,以非常开放的态度就AI技术的应用展开充分尝试,特别是在本科生教育教学活动中。目前各医学院校大多拥有一些班级人数不多的特色培养专业,甚至是高端目标的招生培养途径,这些带有较强实验性的学生培养单元非常适合探索AI在课程中的应用前景,特别是在基础医学及其他培养医学科学家的专业将这些内容融入分子医学教育的试点中,将会大大缩短面向未来的新型医学教育模式的建立途径。

(4)加强现有师资队伍的人文素质培养,特别是针对伦理相关问题的处理能力。随着AI技术在医学及其相关领域的快速推广,不可避免地会在人文方面带来各种冲突和困惑,甚至反复出现在过去经验所不能涵盖的各种复杂场景下,这与作为医学实践(包括临床和实验室研究等各个层面)重要组成部分的人文要素是密不可分的。针对人工智能分子医学时代可能面临的伦理学问题进行预判,展开人文教育与讨论,构建符合新时代分子医学的人文体系。

经过努力,抓住人工智能时代的契机,相信我国分子医学能获得巨大发展,真正推动医药卫生事业的进步。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献声明张晨光:论文撰写及修改;丁卫:提出研究思路,作图,论文撰写及修改。