十二指肠乳头肿瘤患者的临床特征分析及其对肿瘤进展期的诊断价值

乔新伟 邱煜婷 李 鹏 吴 静 张澍田

(首都医科大学附属北京友谊医院消化内科 国家消化系统疾病临床医学研究中心,北京 100050)

十二指肠壶腹周围解剖结构复杂,发生于该区域的病变种类多、发病过程复杂,一直是临床诊疗的难点。以壶腹癌为例,好发于50～70岁人群,男性略高于女性,经年龄调整后的发病率分别为0.70 / 10万和0.45 / 10万。十二指肠乳头肿瘤(duodenal papilla neoplasms,DPNs)占壶腹周围恶性肿瘤的6%～12%,发病率约为0.29/10万[1]。与十二指肠其他部位肿瘤相比,DPNs的早期病变更常见[2],如在肿瘤发病早期就能诊断,可以通过手术完整切除病变,预后较好,因此,对DPNs诊疗的关键在于早期发现病变并尽早明确病变的性质。

目前DPNs的手术治疗主要包括内镜下乳头切除术(endoscopic papillectomy,EP)、经十二指肠壶腹切除术(trans-duodenal ampullectomy,TDA),以及胰十二指肠切除术(pancreaticoduodenectomy,PD)等[3],对不同时期的肿瘤会选择不同的手术方式,而不同的手术方式对患者的预后有重要影响,而且肿瘤所处的病理阶段也是影响预后的重要因素之一[4-5],对早癌的手术机会相对更大,而对进展期癌则应当考虑更多的因素。有研究[6-7]显示,DPNs的内镜活检组织形态学分级与乳头切除术后标本的一致性很低,导致手术方式的选择不够精确,影响患者的预后,因此,迫切需要寻找一些对判断DPNs是否为进展期的有价值的临床指标,以提高对DPNs诊断的准确性。

本研究通过收集DPNs患者的一般情况、实验室化验指标、电子计算机断层扫描(computed tomography, CT)、磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)等影像学检查结果以及包括病变形态、病变大小、回声强度、回声均匀性及侵犯深度这5个超声内镜(endoscopic ultrasound,EUS)检查的指标,探究其与DPNs病理结果的相关性,并尝试寻找对于DPNs早癌和进展期癌具有鉴别价值的临床指标。

1 对象与方法

1.1 研究对象

回顾性收集了95例2015年至2022年就诊于首都医科大学附属北京友谊医院,接受内镜手术治疗或外科手术治疗的DPNs患者。纳入标准:①十二指肠大乳头部位为肿瘤原发部位或壶腹部,原发肿瘤累及十二指肠大乳头,并具有明确的病理结果;②患者在内镜/外科手术治疗前进行了EUS检查;③患者临床数据缺失比例<20%;④患者在接受EUS检查及手术治疗前未接受化学药物治疗(以下简称化疗)、放射治疗(以下简称放疗)等辅助治疗。本研究利用的研究信息不含有使受试者的身份被直接识别或通过与其相关的识别物识别的信息,免除伦理审查。所有患者均已签署知情同意书。

1.2 病理分类

纳入研究的病变包括腺瘤性病变及癌。对于腺瘤性病变,最终病理的分类根据2010年版世界卫生组织(World Health Organization,WHO)消化系统肿瘤病理分类标准分为低级别上皮内瘤变、高级别上皮内瘤变。癌的病理类型主要为腺癌,不考虑其分化程度、来源及形态。低级别上皮内瘤变被排除,高级别上皮内瘤变以及黏膜内癌被归为早癌组(early-stage carcinoma,EC),其余恶性病变被归为进展期癌组(advanced-stage carcinoma,AC)。

1.3 数据收集

1)患者的一般情况包括患者的性别、年龄、症状有无、既往史[家族性腺瘤性息肉病(familial adenomatous polyposis, FAP)、肿瘤病史、高血压、糖尿病、冠状动脉粥样硬化性心脏病(以下简称冠心病)、长期服用非甾体类抗炎药物(nonsteroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs)]、个人史[(吸烟史、饮酒史、身高、体质量、体质量指数(body mass index,BMI)]、恶性肿瘤家族史。患者就诊的原因主要包括体检发现十二指肠乳头部位异常以及出现发热、腹痛、黄疸、纳差等临床症状两种情况,前者常无特殊不适主诉而被归为无症状组,后者归为有症状组。

2)实验室化验检查分为4个部分:①肿瘤标志物[甲胎蛋白(alpha fetoprotein, AFP)、 癌胚抗原(carcinoembryonic antigen, CEA)、 糖类抗原199(carbohydrate antigen 199, CA199)、CA125、CA724、CA50、神经元特异性烯醇化酶(neuron specific enolase, NSE)、细胞角蛋白19片段(cytokeratin 19 fragment, CYFRA211);②生化指标[丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase, ALT)、门冬氨酸氨基转移酶(aspartate aminotransferase, AST)、碱性磷酸酶(alk aline phosphatase, ALP)、γ-谷氨酰基转移酶(γ-glutamyltransferase, GGT)、总胆红素(total bilirubin, TBIL)、直接胆红素(direct bilirubin, DBIL)、间接胆红素(indirect bilirubin, IBIL)];③血常规指标[白细胞(white blood cell, WBC)计数、中性粒细胞百分比(granulocyte%, GR%)、血红蛋白(hemoglobin, Hb)、血小板(platelet, PLT)计数];④其他相关指标[C反应蛋白(C-reactive protein, CRP)、尿胆红素(urinary bilirubin, UBIL)、便潜血(occult blood, OB)]。因缺失值比例较高,CA724、CA50、CRP等指标被转化为分类变量纳入后续分析,三者的cutoff值分别为8.2 U/mL、25 U/mL和8 mg/L。

3)影像学检查包括CT和MRI,其中CT结果包括腹部平扫/增强CT,MRI结果包括腹部平扫/增强MRI及磁共振胰胆管造影(magnetic resonance cholangiopancreatography, MRCP),其阳性表现是指影像学报告中有提示十二指肠乳头异常或胆胰管不明原因增宽等建议患者进一步行内镜检查的描述。

4)EUS检查均由本院有经验的内镜医师进行。纳入本研究的EUS相关指标包括:①EUS下病变大小:以EUS下所见病变的最长径为代表;②回声强度:分为无/低回声和等、高回声两组;③回声均匀性:分为回声均匀与回声不均匀两组;④浸润深度:病变局限于黏膜下层及以内;病变突破黏膜下层,包括局限于乳头部位以及浸润至胆总管、胰管的情况,这是根据初步判断能否进行内镜下治疗进行分类的;⑤乳头形态:包括以下3种情况:a.乳头形态无明显异常,可能只有黏膜发红等表现;b.乳头轻度变形,包括肿胀、轻度糜烂等;c.乳头严重变形,包括严重糜烂、出现溃疡甚至菜花样改变等。

1.4 统计学方法

缺失值方面,若单项指标的缺失比例<10%,使用MissForest算法对缺失值进行填补,对于缺失比例>10%的指标(CA50、CA724、CT、MRI、EUS下病变大小、浸润深度、回声强度以及乳头形态等),设定一个新分组称为“未知”一同纳入回归分析。以P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者一般情况比较

EC组患者45例(47.4%),AC组患者50例(52.6%)。EC组男性28例,女性17例患者,AC组男性30例,女性20例,所有患者的平均年龄为(59.03 ± 11.44)岁,EC组患者平均年龄为(60.89 ± 10.3)岁,AC组为(62.12 ± 11.67)岁。2组患者的年龄、性别差异无统计学意义。症状的有无是唯一一个在两组患者间差异有统计学意义的因素,AC组的患者更容易出现黄疸、发热、腹痛等症状。此外,两组患者的肿瘤家族史、FAP病史、高血压、糖尿病、冠心病、NSAIDs药物、饮酒史、吸烟史、身高、体质量等差异均无统计学意义,详见表 1。

表1 十二指肠乳头肿瘤患者的一般情况分析Tab.1 General analysis of patients with duodenal papilla neoplasms (DPNs)

2.2 2组患者实验室化验指标比较

AC组和EC组患者的肿瘤标志物总体情况差异有统计学意义,其中,AC组患者CA125、CA199和CA50三项指标比EC组明显升高,差异有统计学意义。AC组患者的ALT、AST、ALP、GGT、TBIL、DBIL、IBIL等生化指标也均显著高于EC组(P值均< 0.001)。AC组的GR%、CRP显著高于EC组,Hb显著低于EC组(P<0.001)。此外,AC组的UBIL阳性率显著高于EC组,而便OB的阳性率在两组间差异无统计学意义,详见表2。

表2 十二指肠乳头肿瘤患者早癌组和进展期癌组的实验室化验指标分析Tab.2 Analysis of laboratory examination of patients with early and advanced DPNs

2.3 2组患者影像学检查比较

影像学检查方面,AC组MRI检查的阳性率显著高于EC组(93%vs74%,P=0.034),而两组的CT检查阳性率差异无统计学意义。EC组EUS下测量的病变大小中位值为1.83 cm,而AC组的中位值为2.1 cm,但二者差异无统计学意义。而EUS检查的浸润深度、回声强度、回声均匀性以及乳头形态等各项指标均具有一定的鉴别诊断价值,AC组比EC组的浸润深度更深、回声强度更低、回声更不均匀、乳头形态变形更严重,详见表3。

表3 十二指肠乳头肿瘤患者早癌组和进展期癌组的影像学特征分析Tab.3 Analysis of imaging examination of patients with early and advanced DPNs [n(%),M(P25,P75)]

2.4 Logistic回归分析

绘制评价上述单项指标诊断效能的ROC曲线(图1A),并计算出了AUC,各项指标AUC大小排序如图1B所示,其中对早癌与进展期癌鉴别诊断价值相对较高的3项指标为GGT、ALP和EUS浸润深度。为了进一步筛选独立预测因素,应用LASSO回归分析来减少共线性,并筛选出了症状、CA125、CA50、GGT、TBIL、Hb这6项指标纳入到进一步的Logistic回归分析中(图2A 、 2B)。单因素Logistic回归显示,除Hb外的5项指标差异在两组间依旧具有统计学意义(P<0.05)而被选入进一步的多因素Logistic回归分析(表4),结果证实症状(P=0.041)、CA50(P=0.002)和GGT(P=0.006)这3项指标是鉴别EC和AC的独立因素,出现黄疸、发热、腹痛等临床症状及CA50、GGT的升高均为AC的独立危险因素。

图1 单项指标对于EC与AC的诊断效能Fig.1 Comparison of diagnostic efficacy of single index for EC and AC

图2 利用LASSO回归进行鉴别EC与AC的临床指标的筛选Fig.2 LASSO regression for screening the clinical indicators for differentiating EC from AC

表4 十二指肠乳头肿瘤患者早癌组和进展期癌组的Logistic回归分析Tab.4 Logistic regression analysis of patients with early and advanced DPNs

3 讨论

十二指肠壶腹是胆总管与主胰管的连接处,二者在此汇合并开口于十二指肠大乳头,该区域包含从胰胆上皮到肠上皮的过渡,是一个不断受到化学和机械刺激的特殊部位[8],发生于此处的病变种类多、发病过程复杂,且大部分有潜在的恶变可能。目前,对于十二指肠乳头病变的诊断是通过增强CT、增强MRI/MRCP、EUS及ERCP等多种检查方式综合判断的,尚没有足够的证据表明某一种检查方式显著优于其他方式[9]。随着消化内镜检查的普及,DPNs的检出率逐年提高,但有研究[6-7]报道,内镜活检结果与乳头切除术后标本的病理结果一致性很低,导致对肿瘤的进展判断不准确,进而影响后续手术方式的选择,因此,仍有必要寻找一些有助于判断肿瘤进展的临床指标,以提高对DPNs诊断的准确性。

本研究纳入了95例DPNs患者的一般情况、实验室化验以及包括消化内镜等影像学检查的数据,旨在寻找对鉴别DPNs患者早癌与进展期癌有价值的指标。通过单因素分析和多因素分析发现,DPNs患者出现黄疸、发热、腹痛等临床症状以及CA50、GGT等指标升高时,更提示是进展期癌,这与既往研究[5, 10]的结论一致,在临床症状中,黄疸是更有价值的临床症状,与结石引起的胆道梗阻相反,壶腹肿瘤引起的黄疸通常是持续性的,并可能伴有无痛肿胀的胆囊(Courvoisier征)。血清肿瘤标志物对DPNs早癌与进展期癌的鉴别也有一定价值,有研究[8, 10-11]显示,CA199在恶性病变中明显升高,且有86.4%的壶腹癌患者血清CA199升高,而本研究的单因素分析提示,CA125、CA199和CA50在AC组患者中明显升高,其中,CA199升高幅度最大,这与既往研究一致。而CA50则是本研究新发现的可能对DPNs早癌与进展期癌的鉴别有价值的肿瘤标志物,尽管尚无研究报道CA50在壶腹肿瘤中的独特价值,但CA50确实在胃癌、结直肠癌、胰腺癌等多种消化道肿瘤中显著升高,表明其在消化系统恶性肿瘤的诊断中具有重要地位,今后可在增加样本量后进一步验证CA50的鉴别诊断价值。既往有研究[12-13]显示,总胆红素、直接胆红素等指标可能是预测十二指肠乳头恶性病变的因素,本研究的单因素分析结果提示,胆红素、转氨酶等指标在进展期癌患者组显著升高,与既往研究一致,升高幅度最大的是GGT,多因素分析提示GGT可能是鉴别早癌与进展期癌的独立危险因素,当然,还需要大样本的研究来验证其鉴别诊断价值。

有研究[8, 14-15]表明,EUS不仅在十二指肠病变检测方面具有最佳灵敏度,接近100%,而且可以精确定义周围组织的浸润,T分期准确率很高(63%～84%)。值得注意的是,本研究中的单因素分析提示,EUS检查的浸润深度、回声强度、回声均匀性以及乳头形态等各项指标均对进展期癌与早癌的鉴别有一定的价值,但经过LASSO回归分析筛选后,未纳入多因素分析中去,由此可见,包括EUS在内的影像学检查对早癌与进展期癌的鉴别诊断价值还需要更大样本量的研究去探索。

本研究有以下局限性:1)本研究是一项回顾性研究,存在选择偏倚;2)本研究只关注了CT、MRI的最终诊断结果,并未关注具体的影像学征象分类,也并未探索特定影像学表现的鉴别诊断价值;而对于EUS检查,纳入的评价指标也相对有限,并不能完全体现影像学检查的价值;3)本研究在病理层面仅将恶性病变分为早癌与进展期癌,并未细分具体的病理类型,并未对具体病理类型的诊断价值进行探索。

综上所述,影像学检查在DPNs早癌与进展期癌的鉴别诊断中的作用有限,而出现黄疸等临床症状以及CA50、GGT明显升高是判断DPNs为进展期癌的独立危险因素。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献声明乔新伟:提出研究思路,设计研究方案,分析数据;邱煜婷:采集数据,撰写论文;李鹏:实验指导及提供资源;吴静:总体把关,审定论文;张澍田:对文章的知识性内容作批评性审阅。